【药品名称】  通 用 名： 阿德福韦酯片  商 品 名： 丁贺  英 文 名：Adefovir Dipivoxil Tablets  汉语拼音：Adefuweizhi Pian  【成分】  丁贺主要成份为阿德福韦酯。  【性 状】   丁贺为类白色片。  【药理毒理】  药理作用  作用机制：阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。  抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2～2.5uM。  耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%（0/629），49～96周为2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。  交叉耐药性：在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位数为4.3 log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。  毒理研究：  慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3～10倍。  遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。  生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。  致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。  【药代动力学】  文献报道：健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。单剂口服阿德福韦酯的生物利用度约为59%，服用0.58-4.00 h（中值=1.75 h）阿德福韦最大血药浓度(Cmax)为18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞为220±70.0 ng?h/ mL。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65 h。阿德福韦在浓度范围为0.1-25ug/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9mL/kg。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg稳态24 h从尿中回收阿德福韦45%。  健康中国男性受试者空腹口服单剂量10mg阿德福韦酯的研究结果分别为：AUC0-t为（224.75±69.67）ng?h/mL；AUC0-∞为（251.01±75.43）ng?h/mL；Cmax为（21.24±7.87）ng/mL；Tmax为（1.97±0.99）h；T1/2为（9.68±5.01）h。与国外研究结果相近似。  轻度肾损害（肌酐清除率≥50mL/min）对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人（肌酐清除率<50mL/min）或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔（见下表）。  计算的肌酐清除率（mL/min） 需进行血液透析  ≥50 20-49 10-19 <10   正常剂量即10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天 10mg/7天  中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。  食物不影响阿德福韦的药代动力学。  【适应症】  丁贺适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。  【用法和用量】  患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用丁贺。  成人（18～65岁）本品的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。  治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。  患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。  【不良反应】  国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。国内临床研究中不良反应为白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）和脱发（中度）。临床研究中发生1例严重不良事件，为服用丁贺治疗29周后的1例急性粒细胞白血病M3型，经研究者判断与本品无关。  【禁忌症】  阿德福韦酯禁止用于已证实对丁贺的任何组分过敏的病人。  【注意事项】  1．病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。  2．对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。  3．使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查。使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯，会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用，也许会出现HIV耐药。  4．单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。  5．因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。  【孕妇及哺乳期妇女用药】  未对孕妇和阿德福韦酯对HBV母婴传播的影响进行研究，因此，应对婴儿进行免疫，阻止婴儿感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁，哺乳期妇女使用丁贺应避免授乳。  【儿童用药】  阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。丁贺不宜用于儿童和青少年。  【老年患者用药】  阿德福韦酯在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。  【药物相互作用】  阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（＞4000倍），阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物、由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。  阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。  10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特性都不改变。  10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。  【药物过量】  每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道副反应。如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗。  如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。  可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104mL/min。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。  【贮藏】  阴凉处、密封保存。  【规格】  10mg*14片  【包 装】  复合膜包装，14片/盒。  【生产厂家】  山东鲁抗辰欣药业有限公司 价格:10mg×7片/盒112元,一资购买10盒以上,每盒60元. 丁贺(阿德福韦酯片)——用于成人慢性乙型肝炎的治疗 •具有抗逆转录病毒、嗜肝病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒作用。可以显著抑制乙型肝炎病毒的复制。 疗效显著 •对拉米夫定耐药的变异株也有明显的抑制作用 解决了抗乙肝病毒药物的耐药性问题 •阿德福韦耐药相关病毒变异发生率较低—不易耐药 •治疗慢性乙肝安全有效，避免肝损坏，可减缓和预防其进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。 达到疾病治愈的目标 【适应症】 本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据、并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 药理作用： 阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。 【药代动力学】 健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。单剂口服阿德福韦酯的生物利用度约为59%，服用0.58-4.00 h（中值=1.75 h）阿德福韦最大血药浓度(Cmax)为18.4±6.26ng/mL。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65 h。阿德福韦在浓度范围为0.1-25ug/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg稳态24 h从尿中回收阿德福韦45%。肾脏通过肾小球滤过和肾曲小管分泌方式排出阿德福韦。 与干扰素相比：干扰素有类流感症状和抑郁副作用，而且需要肌肉或静脉注射。另外它的治疗费用高。而丁贺安全性高，副作用轻微，只需一天口服一次，一次一片。 与拉米夫定相比： 拉米夫定长期使用，容易发生病毒基因的突变，从而产生抗药性。而丁贺对拉夫米定耐药病毒仍然有效，且发生病毒耐药的几率较拉米夫定低。 临床实验 国外临床研究： 用阿德福韦酯10mg/天治疗HBeAg阳性或阴性、乙肝活动期患者，观察48周，治疗效果见表1、表2： 表1  515例HBeAg(+) HBV-DNA(+)（俗称“大三阳”）患者治疗的效果比较（48周） 组别 组织学改善率 HBV-DNA转阴率 ALT复常率 HBeAg/抗HBe转换率 阿德福韦酯组 53% 21% 48% 12% 安慰剂组 25% 0 16% 6% 结论：两组有显著差别（P〈0.001），阿德福韦酯治疗“大三阳”疗效明确。   表2  185例HBeAg阴性（抗HBe阳性）(俗称“小三阳”)的乙肝患者治疗效果比较（48周） 组别 组织学改善率 HBV-DNA转阴率 ALT复常率 阿德福韦酯组 64% 63% 48% 安慰剂组 33% 1% 29% 提示：阿德福韦酯对HBeAg阴性或“小三阳”组的疗效较好。 耐药性问题： 2002年前Ⅱ期临床观察，使用阿德福韦酯60、136周的患者，尚未发现耐药性变异。 Hepatology曾报道：对拉米夫定耐药（已治疗6个月以上），且血清HBV-DNA≥106cop/m的126例患者，用阿德福韦酯治疗48周后血清下降到HBV-DNA≥102cop/ml的比率数显示，加用阿德福韦酯的疗效显著。见表3 表3  HBV-DNA下降104cop/ml的两个治疗组比较 组别 病例数 达标率 P值 阿德福韦酯+拉米夫定 63 85% P〈0.001 拉米夫定+安慰剂 63 11% 丁贺的临床研究： 由上海长征医院牵头，组织上海长海医院、安徽医科大学第一附属医院、中国人民解放军第八一医院、青岛市立医院共同完成。由肝病领域专家蔡雄、万漠杉设计临床研究方案，采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的试验方法，受试药物为10mg/片的丁贺，对照药物为拉米夫定片， 规格为100mg/片，均口服，一天一次，一次一片，连续服用52周。   到52周，实验检查各项指标见下表：   DNA的改善值（10为底对数尺度） HBV- DNA的转阴率 ALT复常率 HBeAg转阴率 血清转换率 拉米夫定组 -3.13 66.98% 83.96%、 34.18% 12.66% 阿德福韦酯组 -3.09 54.63% 83.33% 45.78％ 20.48% P 两组比较差异无统计学意义（P>0.05） 按FAS分析统计有效率： 临床结论：本临床试验结果表明阿德福韦酯片治疗成人慢性乙型肝炎，效果确切，其疗效与拉米夫定片相仿（P＞0.05），且耐受性良好。 【用法用量】 患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下用本品治疗。 成人（18-65岁）：对于肾脏功能正常的患者，本品的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。 【规格】10mg/片 【包装】复合膜包装，28片/盒