认识肺癌侵袭前期病变对临床研究有重要意义。肺癌中最多见的类型为鳞癌与腺癌。不论中国或北美,肺腺癌发病率均见上升,已列各类型首位,如上海市2002-2004年发生的肺癌中58.9%为腺癌,女性更甚,达86.1%。鳞状上皮不典型增生已被视为肺鳞癌的前期病变,世界卫生组织(WHO)提出,肺腺癌的前期病变为不典型腺瘤样增生(AAH)。肺腺癌多见于肺野周围,日渐普及的胸部CT提高了周围型肺部病灶的发现率,定期随访已经成为肺内小结节的常用诊断策略,这为提高侵袭前期肺腺癌的检出率提供了可能性。但是,目前无论是病理还是临床,对AAH的认识均有不足。为此,对近年来有关AAH的文献加以综述,以供同道们参考,并希望能引起临床、病理、科研工作者的注意。
AAH的定义
AAH常常于手术切除的肺癌标本中发现,其定义主要从病理学角度考虑。AAH指不和原发肺癌病灶相连的病灶,呈单排非侵袭性的不典型上皮细胞衬覆于肺泡壁,属于轻度到中度不典型细胞局限性增生,累及呼吸性细支气管时可导致外周肺泡的局灶性病变,一般≤5 mm,并且无间质性炎症和纤维化改变。
早在1965年,迈耶(Meyer)和利褒(Liebow)等学者就提出了不典型肺泡增生或细支气管肺泡增生的概念。数十年来该病有很多同义词出现,包括不典型肺泡立方状细胞增生、肺泡上皮增生、不典型肺泡增生、不典型细支气管肺泡细胞增生和细支气管肺泡细胞腺瘤。上世纪90年代初,有学者认为该病可能为肺腺癌的前驱病变,是腺瘤-细支气管肺泡癌-侵袭性腺癌发展过程中的初始阶段表现。1999年WHO肿瘤分类中将其定名为AAH。
AAH发生的相关因素
统计表明,不同标本AAH发生率不同:肺癌切除标本中的AAH发生率在9.3%~21.4%之间,因其他原因切除的肺标本中AAH的发生率为4.4%~9.6%。AAH的发生还与肺癌类型相关,腺癌中AAH的发生率为15.6%~35.5%,高于其他类型,鳞癌中发生率为3.0%~11.0%,大细胞癌中发生率为10.0%~25.0%,转移性肺癌中也可偶见AAH。女性AAH发病率高于男性。多发性肺癌中AAH发生多于单发性肺癌。有研究报告,AAH可能与既往恶性肿瘤史相关,如直肠癌、肝癌、乳腺癌、甲状腺癌、头颈部癌和恶性淋巴瘤。另外,AAH与吸烟史、家族肿瘤史相关性仍无定论,有待进一步研究。
AAH的大体及镜下病理表现
肺切面上有时可看到分散、柔软、苍白或黄色的AAH病灶,病变内肺泡间隙呈斑点状凹陷,常位于近胸膜处(图1)。AAH多见于肺周围,仅2%为中央型病变。51%的AAH位于上叶,下叶次之,占37%,右中叶比例明显较低,为11%。每例肺癌患者的AAH病灶多寡不等,约1~13处,平均3.5处,但这些AAH病灶均取自切除的肿瘤标本,很可能遗漏其他部位病灶,有统计过低之嫌。病灶较小,往往不大于5 mm,多数≤3 mm,很少>10 mm。
镜下看,AAH是一种肺实质病变,常发生在中央肺泡接近呼吸性细支气管处。AAH的组织学诊断标准为:①病变边缘清晰,为单层不典型上皮细胞,中心无萎陷或疤痕形成;②细胞浆丰富,细胞呈圆形或穹隆状,类似肺泡Ⅱ型上皮细胞;③细胞核深染,核仁显著,不典型性不如腺癌明显;④肺泡隔上衬覆以不典型立方形或柱状细胞,肺泡隔可见轻度纤维增厚(图2)。需要指出的是,AAH不能由细胞学作出诊断。
AAH的分子生物学改变
P53基因的蛋白产物在增殖细胞和正常细胞的平衡调控中起重要作用,可作为恶性病变的生物标志物,C-erbB2为腺癌的前抗癌基因,两者的表达均可用免疫组化方法检测。有研究报告,肺癌中P53的中/重度阳性率、灶性/弱阳性率和阴性率分别为53%、35%和12%,而AAH病灶中阳性率较低,上述比率分别为28%、30%和42%。肺癌中C-erbB2细胞膜阳性率为65%(有些病例同时显示胞浆阳性),仅见胞浆强阳性率为12%,胞浆染色灶性/弱阳性率为17%,阴性率为6%,AAH病灶分别为7%、34%、25%和33%。这些结果提示,AAH与肺癌一样有恶性相关的某些遗传学改变,但发生率低,这也支持AAH为癌前病变。
KRAS基因突变,尤其是12密码子突变,在周围型肺癌中具有特异性,这与支气管原发性肺癌不同,提示周围型肺癌的发生有不同的通路。单独AAH的KRAS基因12密码子突变率为15%~50%,合并腺癌者约为22%~42%,细支气管肺泡癌(24%~33%)也高于AAH,提示周围型腺癌发展过程中KRAS基因12密码子突变可能为早期事件。
近来关于表皮生长因子受体(EGFR)的研究较多。日本的吉田(Yoshida)等报告,从AAH到浸润性腺癌中均有EGFR阳性表达,并呈递增趋势。他们认为EGFR在AAH和腺癌的发展过程中均扮演重要角色,其表达提示促进AAH发展为腺癌;EGFR在终末呼吸单位型肺腺癌中有94%的阳性表达率,在AAH中阳性表达率为40%(2/5例)。
临床和影像学诊断
AAH无明显临床症状和体征,通过肺癌手术切除标本或胸部CT检查发现,组织学诊断为唯一确诊方法。AAH多见于肺腺癌,尤其是多发性腺癌,多发性腺癌者的影像学检查是发现“可疑”AAH的唯一方法。X线胸片较难发现AAH,胸部高分辨率CT显示为类圆形小病灶,边界清楚,密度淡-中等,呈均匀的毛玻璃或磨砂玻璃阴影(GGO),低度透光,不遮蔽其下的肺实质,大小多数在5 mm以下(图3)。GGO不是AAH的特殊影像学表现,GGO手术标本中30%为良性病变,10%~77%为AAH,50%为细支气管肺泡癌,10%~25%为侵袭性腺癌。若为肺癌,则除了GGO表现外还伴有其他肺癌特征,如毛刺、胸膜牵曳,其中可有实性颗粒,形态可呈花苞、桑葚、昆虫状。值得注意的是,多数AAH和肺癌同期发生(91.7%),少数为异期,这提示系列读片、手术时仔细探查具有重要意义。对于周围型肺腺癌,其他部位上的细结节应作为手术探查及术后随访的靶灶。
AAH的治疗及预后
AAH通常发现于肺癌手术切除标本中,加以切除有可能免于发生肺癌。肺腺癌手术前要详细地系列阅读胸部CT,除癌灶之外,应注意其他部位有无GGO或细结节。对于术中探查可及之处,鼓励作局部活检。AAH切除范围宜小不宜大,对探查不能及的GGO或细结节,应术后长期随访,动态观察变化。
日本的关(Seki)等报告了1例多发性腺癌,在3年零8个月内进行了2次手术,共切除了13处肿瘤样病变,其中10处为ⅠA期原发性肺癌,3处为AAH。病理及分子生物学检查显示,第二次手术标本中,不论肺癌或AAH细胞,其不典型变均较第一次更为明显,第一次手术标本P53均为阴性,第二次手术标本则部分P53阳性,且癌胚抗原(CEA)均为阳性。其后2年零6个月该患者无复发。作者提出,该病例2次手术的病理、基因变化支持AAH为癌前病变之说,认为对多发性肺腺癌不要任意放弃手术,应在安全条件下(年龄、体质、并存病、心肺功能等允许)进行手术。
AAH的存在不影响肺癌手术预后。1997年铃木(Suzuki)等报告的1360例手术切除肺癌病例内,137例伴有AAH,未见AAH对各期肺癌的5年生存率有显著影响(见表)。
野口(Noguchi)等报告,236例手术切除的肺部小腺癌(≤2 cm)患者的5年生存率为74.6%。根据肿瘤生长模式进行组织学分类,发现A、B两型预后最佳(100%)。A型为局限性细支气管肺泡癌,孤立肺泡衬覆细胞生长,肺泡隔增厚;B型为除A型表现外还伴有瘤内肺泡萎陷造成的纤维灶。这些描述近似AAH,提示切除AAH有望避免病灶癌变。
近年外科小切口手术以及胸腔镜手术的发展,减少了手术创伤。对于微创手术可及的近胸壁小病灶,经检查不能除外肺癌时,可据此决定治疗方法,对改善预后可能会有所裨益。至于非肺癌的孤立AAH是否应手术切除,目前虽无明确结论,但如患者伴有肺癌高危因素,不能除外癌症时,微创手术值得进行。
图1 箭头示不典型腺瘤增生,病变内可见肺泡腔隙
图2 光镜示不典型腺瘤样增生。A为局部中央腺泡性肺泡壁增厚和肺泡上皮数量增加;B为轻度增厚的肺泡壁衬以非连续性单层立方状细胞,偶见大细胞
图3 CT示不典型腺瘤样增生(箭头)
表 各期肺癌伴AAH的术后5年生存率
| 肺癌期别 | Ⅰ | Ⅱ | ⅢA | ⅢB | Ⅳ |
| 全部病例 | 68.0% | 51.0% | 27.3% | 20.9% | 16.6% |
| 伴AAH | 72.9% | 60.6% | 27.1% | 0 | 0 |