近年来,随着肿瘤流行病学及分子病理学的研究表明，肺癌的发病率及死亡率有着逐年上升趋势［1］。通过对肿瘤基础研究发现肿瘤的发生及发展可能涉及到某些关键性靶分子的改变。加之，化疗和放疗在临床应用上的广泛副作用、手术切除的局限性以及现代生物技术手段的日渐成熟，使人们将目光投向涉及控制肺癌细胞分裂与分化、永生化与凋亡等某些生物靶分子特性的研究,寻求肺癌的临床诊治研究提供分子手段。在此，本文将对与肺癌发生、发展密切相关的肿瘤生物靶分子及其临床应用研究作一综述。

　　1　血管内皮生长因子(VEGF)及靶向治疗

　　肿瘤学病理研究表明：如果肿瘤周围没有新生血管的生长、癌细胞生长及增殖在达到数微米体积时就会自身消亡。因此肿瘤细胞在获得大量无限生长以及随后的浸润转移均需要VEGF的广泛作用。近年的实验研究表明VEGF是血管内皮细胞存活必不可少的主要调控因子并且是一种潜在性内皮细胞特异性促进生长因子［2］。临床研究结果表明肺癌患者的预后与癌组织VEGF蛋白表达，血浆中可溶性VEGF蛋白含量水平均呈正相关。晚期,基础研究发现人体血管上皮细胞膜上存在两种高亲和VEGF受体,分别为Flt21(thefmslike tyrosinekinase)以及KDR(kinase domain containing receptor)。抗血管生成的目的在于损坏现有的肿瘤血管，阻止肿瘤的生长，抑制新的肿瘤血管形成。现阶段已生产一系列能抑制血管生成的VEGF单克隆抗体及合成某些能抑制微管、微丝等小分子，以起到抑制血管表皮细胞的无限止生长［3］。目前较为成熟的有：Bevacizumab (Avastin)，考布他町（CA4P）等。CA4P是一个微血管解聚剂，可以静脉注射给药。能够有效抑制肺癌动物模型,已进入临床试验。其作用机制主要结合于肿瘤内皮细胞骨架上的微管，致血管阻塞及广泛的肿瘤坏死。正在进行的I期显示，其主要的副作用有食欲减退、便秘、呼吸困难、头痛、恶心、呕吐及疼痛，与放疗有协同作用，临床价值较大。VEGF单克隆抗体(bevacizumab,rhuMab2 VEGF)是另外一种抗VEGF的有效药物，实验发现其可以有效封闭Flt21及KDR。随机双盲研究提示：抗VEGFab 7.5 mg或15 mg联合CBP/Taxol和单用CBP/Taxol对照研究,结果显示MST分别为11.6/7.7及14.6个月；OR为25%、51%和31%。可见抗VEGFab高剂量组MST和OR高于其他组［4］，副作用主要为轻、中度皮疹，腹泻和蛋白尿，临床效果明显，但是部分患者出现了严重危胁生命的肺出血。还需要进一步试验明确它的毒性。

　　2　皮生长因子受体(EGFR)和靶向治疗

　　表皮生长因子受体(EGFR,HER1)是酪氨酸激酶HER生长因子受体基因家族中的一个组成成员,目前已知这一基因家族是起到细胞生长，细胞分化，细胞存活甚至还涉及到癌细胞的转移的重要调控因子。临床研究也证实大多数人体癌组织中出现EGFR高表达现象,通过进一步随访表明EGFR高表达可能与癌患者的预后呈正相关。临床根据EGFR与癌发生及发展之间密切的相关性已设计一系列抗EGFR单克隆抗体或某些酪氨激酶的抑制剂,以达到阻断EGF与其受体的结合或抑制酪氨激酶的功能，从而阻断EGFR信号传播途径,抑制肿瘤细胞自身分泌促使癌细胞生长及增殖的能力［5］。现已有多种抗EGFR单克隆抗体及酪氨激酶的抑制剂作为抗癌药物而应用于临床,其中包括单克隆抗体cetuximab(erbitux),小分子抑制剂gefitinib(iressa),erlotinib(tarceva)。Rosell等［6］也提出EGFR单克隆抗体(C225)可提高非小细胞肺癌患者对氟尿嘧啶(52FU)泰素帝等化学药物以及化疗联合放射性治疗的敏感性。Gefitnib Gefitnib(ZD1839,Iressa;astraZeneca,wilmington,DE)是一种苯胺喹唑啉化合物,也是强有力的选择性酪氨酸激酶抑制剂,是肺癌靶向治疗中较为成熟的药物,作为NSCLC二线或三线治疗药物。Gefitinib通过抑制EGFR传导通路发挥抗肿瘤作用,因而EGFR通路各信号传导分子一直是研究的重点。Iressa临床使用推荐剂量为250 mg/d或500 mg/d治疗。64%患者症状缓解出现在用药后第8天,客观缓解程度与症状改善程度明显呈正相关,有客观疗效患者症状改善率69%，疾病稳定患者症状改善率70%。研究显示低剂量与高剂量疗效相当,而副作用低剂量组明显减少［7］。主要的副作用为痤疮样皮疹，轻至中度腹泻，肝毒性，间质性肺炎等。

　　3　LAK细胞与靶点治疗Rosenberg等［8］

　　在1985年首次报道使用IL2和LAK细胞治疗晚期恶性肿瘤取得明显疗效后，IL2/LAK细胞这一过继性免疫疗法已被许多学者试用于多种肿瘤的治疗。LAK细胞能直接浸润肿瘤团块并紧密粘附于肿瘤细胞，造成肿瘤细胞变性坏死。LAK细胞能杀伤NK抵抗性肿瘤细胞，它不需抗原致敏，无组织相容性抗原(MHC)限制性，因而可用于治疗多种恶性肿瘤而不损伤正常细胞。LAK细胞的活性主要由IL22活化的NK细胞介导的,常来源于外周血和淋巴结，在IL22制备促进下,增加免疫活性细胞成为具有抗癌的效应细胞,但要达到一定数量临床才有效［9］。此实验说明,手术切除的胸内淋巴结支撑的淋巴活性杀伤细胞(LN2LAK细胞)对肿瘤细胞的杀伤活力要有100倍以上的LN2LAK细胞,LAK细胞,理论上只能杀死较小、较少癌细胞的肿瘤，因此,LAK细胞在治疗前要用其他方法将肿瘤负荷缩小到最低水平,增加了被LAK细胞完全杀灭的可能性。Iwasaki［10］报告105例NSCLC,手术切除不全,先对残余灶用常规化疗、放疗，然后随机分组研究,分别加IL2+LAK或不用,其7 a生存率分别为39.1%和12.7%,腺癌为38.9%和5.2%(P<0.05),提示LAK细胞对切除不全规范治疗后的残存癌细胞有杀伤作用,可延长生存期。
    4　肺癌靶基因治疗

　　p53基因是人们用于基因治疗中的最早选择的一种治疗基因。肺癌的基因治疗主要是采用野生型p53基因通过与腺病毒而构建成Ad2p53,然而采用瘤体内直接注射以使肿瘤细胞内突变型p53基因被野生型所取代。Clarke LE等［11］首先公布了在NSCLC患者中进行的逆转录病毒p53基因的替代治疗，证明了这种治疗的安全性，同时也观察到了p53的表达、肿瘤的凋亡及退缩。随后相继报告了腺病毒作为载体的安全性及疗效，载体相关反应是轻微的。另外,多年的研究提示Ras基因是肺癌治疗极为重要的靶分子,因为此基因是控制正常细胞向癌细胞演变过程的重要靶点。已知Ras基因经蛋白质活化,促进Ras基因与细胞膜接触,从而参与细胞生长信号传播途径［12］。根据此原理,人们已设计系列farnesyltransferanse抑制剂(FTIs),拟通过对该转移酶的抑制而起到阻断Ras基因的活化而起到最终抑制癌细胞生长。尽管该类药物其中包括lonafarnib及tipifarnib等已分别进入临床II期实验,但对其毒副作用及临床上的疗效还有待于验证。靶向治疗是当前肺癌研究的热点,随着靶向治疗的靶点及药物的不断增多，未来研究还包括不同靶向治疗药物的联合应用。在2005年度的ASCO会议报告中，有关的临床研究主要有前面已提到的抗VEGF单克隆抗体与EGFR抑制剂联合应用的研究及EGFR抑制剂与COX22抑制剂联合应用的研究。靶向治疗的联合应用将可能主要集中在三个方面：阻断同一信号传导通路相同位点的不同药物联合应用,阻断同一信号传导通路不同位点的药物联合应用以及阻断不同信号传导通路药物联合应用。另外分子靶向和化疗及放疗的联合也是研究的热点。因此针对肿瘤发生中不同靶点进行干预的靶向治疗,可以为肺癌治疗提供了一种全新的思路，将会有着广阔的应用前景。