进入21世纪，分子靶向药物得以对肿瘤治疗手段进一步补充和壮大，越来越多的患者由此获得更好生活质量，更多生存时间。特别对于治疗效果趋于平台期的晚期NSCLC，这些分子靶向药物不仅给常规放化疗失败的复发或转移晚期患者带来益处，同时在一线治疗中的应用也日趋广泛，不仅部分结果令人欣喜，目前正在进行中的一些临床研究非常值得期待。下文即从几方面对分子靶向药物在晚期NSCLC一线治疗中的应用现状和研究进展进行回顾。

一、分子靶向药物联合化疗作为一线治疗

分子靶向药物与化疗联合作为一线治疗已成为目前和未来研究的热点和趋势，根据分子靶向药物和化疗联合应用的方式和时机不同，可分为同步常规联合；同步间歇联合；序贯或交替联合；或一线化疗后的巩固维持。但这些不同联合方式在许多研究中会因治疗时期不同相继出现。

1、  化疗联合EGFR-TKI

EGFR-TKI（吉非替尼和厄洛替尼）是目前为止唯一批准治疗化疗失败的复发转移晚期NSCLC的两个分子靶向药物，基础研究显示某些化疗药物与EGFR-TKI联合有增效作用。早在2000年开始，国际多中心的Ⅲ期临床对初治NSCLC即进行了化疗+EGFR-TKI与化疗+安慰剂的对照研究（表1）。

表1.化疗联合EGFR-TKI的四个Ⅲ期临床试验

试验结果显示，无论近期疗效ORR和TTP，还是生存率和时间，EGFR-TKI联合化疗并未比安慰剂更好。但TRIBUTE、TALENT分层分析显示，不吸烟患者化疗+厄洛替尼比化疗+安慰剂组的生存期延长（两试验中P值分别为0.25和0.01）。由此四个化疗联合EGFR-TKI临床试验与基础研究不符的阴性结果引发了困惑和更多的理性思考，究其原因考虑可能是化疗和EGFR-TKI针对同样的细胞群，化疗的效果掩盖了EGFR-TKI的作用；化疗直接和间接影响了EGFR的功能和/或表达，使得EGFR-TKI相应靶点表达下降或消失，影响疗效。另一可能是细胞毒药物主要作用于细胞周期的M期，EGFR-TKIs诱导细胞停滞于G1期，因此阻断化疗对M期细胞的作用。鉴于上述分析，假设如果先使用化疗，诱导细胞在M期停滞和凋亡后，再使用EGFR-TKIs进一步增强该效应，两者序贯治疗可能发挥疗效叠加作用。为验证上述推断，目前EGFR-TKI主要序贯或间歇联合化疗或在选择人群中的临床试验正在进行。

Lee在2008年ASCO年会上报告了GC（吉西他滨1250 mg/m2 d1,8；顺铂75 mg/m2 d1或卡铂AUC=5 d1；28天为1周期，最多使用6个周期）联合厄洛替尼一线治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的随机、双盲Ⅱ期研究（FAST-ACT）结果。06.08-07.04，来自7个国家的154例患者（94%为亚裔）在接受GC化疗的同时随机口服厄洛替尼（E）150mg/d d15-28或安慰剂（P）d15-28，病情稳定及有效患者继续服用E 150mg/d或P/d，直至病情进展或毒性不可耐受。结果显示GC→E（n=76）和GC→P（n=78）两组患者8周时无进展率（NPR）分别为80.3% vs 76.9%，ORR分别为36.8% vs 24.4%，PFS分别为7.2月 vs 5.5月（P=0.005）；两组患者安全性相似，虽然目前总生存尚未获得，但因上述结果，建议此治疗策略在晚期NSCLC患者中扩大观察。

Ⅱ期临床CALGB30406正在进行中，患者为ⅢB/Ⅳ期NSCLC，不吸烟，腺癌，患者随机进入一线厄洛替尼对照厄洛替尼联合PC（6个周期）→厄洛替尼维持两组，主要观察TTP，以及疗效与EGFR和K-ras突变关系。结果将提示在EGFR-TKI治疗获益目标人群中，单用EGFR-TKI和其与化疗联合两组之间的疗效差别。

2、 化疗联合VEGF单抗

VEGF是肿瘤发生发展过程中的一个重要靶点，目前抗血管生成治疗是最引人瞩目的热点，几十种血管生成抑制剂正在进行各期临床试验。针对VEGF的单克隆抗体贝伐单抗是第一个被证实在NSCLC中联合化疗具有生存优势的靶向药物。Sandler等在2006年新英格兰医学杂志（NEJM）发表研究全文结果显示，贝伐单抗15mg/kg联合紫杉醇/卡铂一线治疗非鳞型晚期NSCLC与单纯紫杉醇/卡铂化疗比较，不仅能显著提高客观缓解率（27% vs 10%, P<0.0001）及无进展生存期（6.4个月和4.5个月，P <0.0001）,同时也显著延长患者生存时间，中位生存期分别为12.3个月和10.2个月（P=0.007）。该项Ⅲ期随机临床试验是10年来唯一1个显示出标准化疗联合靶向药物能明显改善晚期初治NSCLC生存期的阳性研究，也是第一个单克隆抗体靶向药物联合化疗治疗晚期NSCLC获得阳性结果的研究，它标志着肺癌标准治疗模式已经开始变化。基于此项Ⅲ期临床研究结果，美国食品和药物监督管理局（FDA）已经批准贝伐单抗与紫杉醇/卡铂联合应用一线治疗无脑转移，无出血史的晚期非鳞型NSCLC。美国NCCN也于2006年修订了NSCLC治疗指南，将贝伐单抗联合化疗作为晚期NSCLC一线治疗的推荐方案，并延至2008年NCCN指南。

在2007年ASCO年会上，Manegold等报道了Avail试验，这是一项在欧洲进行的多中心Ⅲ期随机临床研究，主要比较两个不同剂量的贝伐单抗（7.5mg/kg和15mg/kg）联合吉西他滨/顺铂（GC）方案与单纯GC化疗在无进展生存期上的差异。该试验入选1044例初治晚期无脑转移的非鳞癌NSCLC。在初期分析中，化疗联合不同剂量的贝伐单抗均能明显延长无进展生存期，HR分别为0.75与0.82，P值分别为0.0026与0.0301，治疗缓解率分别为34%、30%和20%，缓解持续时间为6.1月、6.1月和4.7月。由于随访时间短，总体生存结果尚未取得。如果总生存改善，预想欧盟的标准一线治疗也将改变。

重组人血管内皮抑素（恩度）是作用于多个靶点的广谱抑制血管形成的药物。在国内孙燕等完成了恩度联合长春瑞宾+顺铂（NP）方案治疗493例晚期NSCLC的随机，双盲，对照，多中心Ⅲ期临床研究：试验组和对照组的总RR分别为35.4%和19.5%（P=0.0003），总DCR分别为73.3%和4.0%（P=0.035），总中位TTP分别为6.3个月和3.6个月（P=0.0000），QOL评分试验组较对照组也有明显提高（P=0.0155）。基于该项研究，恩度已于2005年在国内上市，目前正在进行更大规模的Ⅳ期临床研究。

上述三项抗新生血管靶向药物与化疗联合出现阳性结果的大型临床研究提示我们，抗血管生成药物会促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤局部微环境，尤其是缺氧的改善，使之更有利于药物的传送从而减少了化疗耐药，因此可能使生存时间延长，所以在一线治疗中贝伐单抗联合其它方案的研究正在广泛开展。

在2008年 ASCO年会上，数个Ⅱ期临床相继显示了贝伐单抗联合化疗一线治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC的疗效。来自芝加哥西北大学的Patel教授报告了他们应用Pem和Bev进行维持治疗的研究结果。从05.8～07.7间，51例未经化疗的胸水ⅢB/Ⅳ非鳞癌、无CNS的NSCLC，接受Pem 500mg/ m2，CBP  AUC=6,Bev 15mg/kg, 21天1周期，共6个周期。SD或PR患者继续用Pem和Bev维持治疗直至进展或毒性不能耐受，中位随访9.5月，未发现3级以上的出血和高血压。49例评价疗效的患者中1例CR，23例PR，ORR 49％，TPP 7.2月，MST 14月。结论认为Pem＋Bev进行维持治疗，毒性可接受，生存结果令人鼓舞，可进行更深入研究。Waples报告了另一项Ⅱ期临床研究，69例患者接受OX 120 mg/ m2  d1, Pem 500 mg/ m2  d1，Bev 150 mg/ kg  d1, 21天1周期×6周期 → Bev 150 mg/ kg  d1/3w → PD，结果显示ORR 26%，SD 58.6%，PFS 7.8月，MST长达16.7月，结果让人兴奋。另几项临床分别是Gem+Doc+Bev，入组患者17例，死亡5例患者中3例发生胃肠穿孔。另一项Ⅱ期临床Gem+Cis+Bev计划入组47例，实际入组12例，仅11例评价不良反应，4例患者评价疗效，其中2例PR，1例SD，1例PD，所以上述结果提示，Bev联合化疗在给出我们较为满意疗效的同时，患者的依从性和安全性仍然是我们今后临床必须关注的事件。

3、化疗联合EGFR单抗

西妥昔单抗（C225）是一个独特的EGFR单克隆抗体，与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的作用机制不同。它除了能够抑制肿瘤细胞增殖、血管生成和转移、促进肿瘤细胞凋亡外，还能诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（ADCC），发挥免疫学抗肿瘤作用。不仅基础研究显示，西妥昔单抗和顺铂、紫杉醇等细胞毒类药物联合具有协同抗肿瘤效应，不少临床研究也证实了这种联合治疗方案的疗效和安全性。

早在2004年ASCO年会上，西班牙Rosell报告了一项C225联合顺铂/长春瑞滨与单用顺铂/长春瑞滨治疗EGFR表达阳性的晚期NSCLC一线治疗的随机Ⅱ期研究，86例患者1:1随机进入联合组（n=43）（C225 首剂400mg/ m2→250mg/ m2  1/w，Cis 80mg/ m2  d1，V 25mg/ m2  d1，d8）和单化组（n=43）。结果显示，两组ORR分别是35% vs. 28%，DCR分别是 84% vs. 67%，中位PFS分别是8.3月 vs. 7.0月。与单化组相比，加用C225提高了NSCLC一线治疗的疗效，且联合组耐受性良好，基于此项结果，更大规模FLEX Ⅲ期研究开始。

2007年的WCLC会议上，.Langer报告的Ⅱ期临床试验中，晚期NSCLC患者接受PC周疗（Pac100mg/m2 ,d1、8、15,Car AUC=6 d1）；每4周重复）联合C225首剂（400mg/m2 d1，之后250 mg/m2每周）治疗，6个周期后没有疾病进展或限制性毒性的患者继续接受C225单药治疗。患者为胸水ⅢB/Ⅳ期或手术或/放疗后进展的NSCLC。在32例患者中，总缓解率55％，中位无事件生存期5.3个月，中位生存期11.1个月。25%（8/32）的患者接受了6个周期的化疗，19％（6/32）的患者继续接受C225维持治疗。≥3度的主要不良反应包括中性粒细胞减少（28％）、贫血（6％）和痤疮样皮疹（28％）。结果显示，C225联合卡铂/紫杉醇周疗一线治疗晚期NSCLC疗效满意，且不良反应易于耐受。2007年ASCO年会，一项Ⅱ期临床研究结果公布：131例未经全身治疗的胸水ⅢB/Ⅳ期NSCLC随机接受西妥昔单抗联合吉西他宾/铂类和吉西他宾/铂类单独化疗，两组ORR、PFS、OS分别是27.7% vs. 18.2%、5.09月vs. 4.21月、11.9月 vs. 9.26月。结论认为，西妥昔单抗联合吉西他宾/铂类用于NSCLC一线治疗临床获益显著，毒性可预测，是一种可行的方案。

在2008年ASCO年会上，西班牙Pirker报道了FLEX试验结果：在入组的1125例患者中，70％为男性，94％为Ⅳ期，47％为腺癌，34%为鳞癌，83％ECOG体力评分为0或1。患者随机进入A组（n=557）：CV（Cis 80mg/m2  d1＋V 25mg/m2  d1，d8，q3w）＋西妥昔单抗（首剂400 mg/m2，继以每周250 mg/m2）或B组 （n=568）：CV 治疗。生存分析在总共发生868次不良事件后进行。结果显示，联合治疗A组与单独化疗B组OS分别为11.3月 vs. 10.1月（P＝0.0441）。亚组分析显示945例高加索人在A组与B组的OS分别为10.5月 vs.  9.1月（P＝0.0025）；亚裔（n=121）在A组与B组的OS分别为17.6月 vs. 20.4月（P＝0.4992）；腺癌（n=412）在A组与B组的OS分别为12.0月 vs. 10.2月（P＝0.0673）；鳞癌（n=347）在A组与B组的OS分别为10.2月 vs. 8.9月（P＝0.0567）。这是首个证实化疗联合EGFR单抗总生存优于单独化疗的Ⅲ期临床试验，同时也显示出亚裔与高加索人种的疗效差别：联合治疗对高加索人总生存期的改善优于亚洲人，而且独立于组织学分型，不过亚洲人总生存期较长。

同时在今年ASCO年会上，Borghaei报告了C225联合化疗的另一项Ⅱ期临床研究，53例未行化疗的湿性ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者接受Carb AUC=6 d1，Pac 100mg/m2 d1,8,15，每4周，C255 400mg/m2 d1→250mg/m2/w，6个周期无进展患者继续250mg/m2/w，58%患者检测了EGFR（IHC）,其中阳性87%，32% +++。ORR 57%（其中3例CR），SD 23%，TTP 5.5个月，MST 13.8个月，1年OS 53%，2年OS 18%；进一步分层显示，男性和女性患者的MST分别为7.6月和16.1月（P=0.003），曾接受放疗及从未放疗患者的MST分别为6.1月和14.1月（P=0.0056），PS 0和1患者的MST分别为7.6月和16.0月（P=0.0173），且无EGFR表达者预后差（P=0.03）。结论：C225联合PC治疗晚期NSCLC，疗效和生存结果令人鼓舞。

由于FLEX和部分Ⅱ期研究数据，料想C225在NSCLC中的应用会更加广泛深入，目前欧盟正在受理C225在NSCLC治疗中的适应症。

4、 化疗联合多靶点药物

Sorafenib（Nexavar）是一个具有多重酪氨酸激酶抑制活性的药物，作用靶点包括Raf激酶、VEGF-1、VEGF-2、VEGR-3、PDGFR-β、KIT、FLT-3和RET，通过抑制肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管的生成达到治疗目的。目前全球有30多个国家批准其用于肝癌，60多个国家批准用于晚期肾癌。但同时作为单药或与化疗联合治疗其它肿瘤的临床也正在进行中。其中一项是Sorafenib联合化疗治疗一线NSCLC的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ研究ESCAPE（Evaluation of Sorafenib，Carboplatin And Paclitaxel Efficacy in NSCLC）。研究共计入组926余例NSCLC初治患者，来自北美、南美、欧洲、亚洲太平洋地区140多个临床研究结构。主要观察终点是总生存，次要观察终点包括PFS、RR、生活质量和安全性。患者随机接受索拉非尼400mg，口服，2/日或安慰剂分别联合TC方案化疗6周期，之后索拉非尼或安慰剂使用至病情进展或毒性不可耐受。由于中期分析显示主要研究目标总生存在联合Nexavar治疗组无生存优势，并因在鳞癌患者中联合组死亡率高于对照组而于2008年2月18日试验提前终止。但目前第二个Ⅲ期临床（Gem+Cis+Nexavar对比Gem+Cis）在欧洲正在进行，结果拭目以待。

凡德他尼（ZD6474）是一种每日口服一次的抗肿瘤药，可以选择性的抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）和RET受体酪氨酸激酶的活性。在2007年WCLC大会上，Johnson报道了比较凡德他尼单药或联合紫杉醇/卡铂或CP联合安慰剂一线治疗局部晚期或转移（ⅢB－Ⅳ）NSCLC的Ⅱ期多中心试验[2007WCLC（C1-02）]。该研究由两部分组成，一部分是开放的安全导入期；另一部分是双盲安慰剂对照的随机期。随机阶段的目的是评价凡德他尼联合CP相比于单用CP是否可以延长无进展生存期。在随机阶段中，181例患者分别接受了凡德他尼（N＝73）单药，凡德他尼＋CP（N＝56）或单独使用CP（N＝52）治疗。在按照预先计划的中期PFS的趋势（风险比HR＝0.76；P＝0.197），但是在两个治疗组间的总生存期无显著性差异（HR＝1.07；P＝0.81）。探究性亚组分析显示，对于女性和非吸烟患者接受CP联合凡德他尼的PFS和OS优于单用CP化疗。而不良反应分析显示出CP联合凡德他尼治疗组的皮疹（64％ vs. 33%）、腹泻（53％ vs. 32％）、无症状QT间期延长（22％ vs. 4%）和高血压（32％ vs. 4％）的发生率要明显高于单用CP治疗。

5、 化疗联合其他靶向药物

PF-3512676（PF-676）是TOLL样受体9（TLR9）激动剂，它能激活免疫系统，使其产生正常的免疫反应，通过抑制TLR9通路达到治疗肿瘤目的。在Ⅱ期随机试验C017研究中，PF-676联合紫杉类+铂化疗治疗胸水ⅢB/Ⅳ期NSCLC比单化疗有较高的ORR（37% vs 19%, P=0.04）和改善生存（MST 12.2月vs. 6.8月，1年OS 50% vs. 33%）的趋势。为了验证这一结果，进行了两个国际多中心、随机、开放Ⅲ期临床研究A8501001和A8501002。2008年ASCO年会上首次报告了两个试验的中期分析数据，第一项研究在2005.12～2007.4间，全球25个国家828例胸水ⅢB/Ⅳ期NSCLC随机进入PC （P:200mg/m2D1, C :AUC=6  D1，21天1周期，不超过6周期）和PC+PF-676 （0.2mg/kg SC, d8, d15→化疗后0.2mg/kg.SC 1/w→PD）。结果显示，PC+PF-676组409例死亡98例，PC组419例死亡99例（HR 0.971 ，95%CI ，0.76-1.26）中位PFS分别为4.6月vs. 4.4月，在PC+PF-676组，不仅未见到生存改善，相反由于PF-676的应用65%患者出现注射部位反应和50%有流感样症状。与单独PC化疗比较，中性粒细胞减少，血小板减少和感染分别是63% vs.52%，14% vs. 6%和4% vs. 0.5%。鉴于疗效相同和毒性增加，试验结束了PF-676的维持应用，但患者仍在随访。与之相似的第二个试验是从2005.11～2006.12间共入组839例胸水ⅢB/Ⅳ期NSCLC，423例随机进入GC组（G 1250mg/ m2 D1, D8， C75 mg/ m2 D1，21天1个周期，不超过6周期），416例进入GC+ PF-676（0.2mg/kg SC D8, D15，化疗结束后0.2mg/kg SC 1/w→PD）。中期分析结果显示GC+ PF-676组死亡120例，GC组死亡118例（HR0.918，95%CI，0.74-1.29）。两组中位PFS分别为4.9月和5.1月，GC+ PF-676组不仅无生存获益，由于PF-676的应用62%患者出现注射部位轻中度反应，37%流感样症状，与单独GC比较，血小板减少、中性粒细胞减少和输血分别是61% vs.33%，69% vs. 47%和19% vs. 10%。由于疗效相似，毒性增加，DSMC建议停用PF-676维持，但随访继续。

2007年ASCO年会上，来自MD.Anderson癌症中心的Karp教授报告抗胰岛素生长因子受体1（IGF-IR）的单克隆抗体CP-751，871与化疗联合可达到46％的ORR。在2008年ASCO年会上，作者进一步报告了新的研究结果。108例未经化疗的晚期NSCLC，2:1随机进入TCI（T: 200mg/m2,C: AUC=6,I: 10 or 20mg/kg）或TC单独化疗组，初步结果显示，ORR在TCI与TC组分别是51％ vs. 36%, P<0.001,其中两组中鳞癌患者ORR分别是72％ vs. 42%,P<0.001,因研究中仅38％的患者进展，所以未观察到OS，但PFS在TCI组似乎更好，HR=1.18。因此建议扩大临床进一步研究，尤其是在效果更好的鳞癌患者中。

6、一线化疗后靶向药物维持

众所周知，晚期NSCLC经过一线治疗后，约50－60％的患者面临复发，如何在一线治疗获益后巩固并维持其疗效，延长出现病变再次进展的时间，成为目前临床医师积极探索的课题――维持治疗。维持治疗是在前期治疗结束后的后续治疗，所以维持治疗的药物应具备有效、安全、耐受性好、与前期治疗无累积毒性，使患者能够保持接受下一线抗肿瘤治疗的良好状态。由于分子靶向药物单药用于NSCLC的2－3线治疗有效，使用方便，与细胞毒性药物作用机制不同，患者长期应用耐受性好，生活质量影响较小，这些特点使得一线化疗后应用分子靶向药物作为维持治疗成为最佳选择。

2003年2月－2005年5月，在日本进行的一线维持治疗WJTOG0203研究已完成603例患者入组，这些初治的胸水Ⅲb/Ⅳ期NSCLC随机进入两组研究。A组接受标准两药联合化疗3－6周期后观察直至进展，进展后治疗不限；B组接受标准两药联合化疗3周期后应用吉非替尼250mg/d维持治疗直至进展，进展后治疗不限，研究主要终点OS。2008年ASCO年会，Hida在会上将这项研究结果公布：单独化疗组（A组）n=298，化疗后吉非替尼维持组（B组）n=300，两组患者临床资料均衡可比。A、B两组CR/PR/SD/PD分别是0.7% vs.1.3%/28.6% vs.32.9%/41.8% vs. 41.3%/24.6% vs.17.4%,ORR分别为29.3% vs.34.2%（P＝0.19）。生存资料显示双药铂类方案后吉非替尼维持治疗能够改善无进展生存（4.60月vs.4.27月，HR=0.68, 95%CI, 0.57-0.80）（P<0.001）；总生存在吉非替尼维持组稍高于单独化疗组（13.68月vs.12.89月），但无统计学差异（P=0.10，HR=0.86, 95%CI, 0.72-1.03）；进一步亚组分析显示腺癌患者（n=467）A、B两组总生存分别为14.33月vs.15.42月（P=0.03）；从未吸烟患者（n=185），A、B两组总生存均超过20个月，分别为23.61月vs.21.65月（P=0.72），在吸烟患者中（n=410）A、B两组总生存分别为10.03月vs.11.67月（P=0.03）；在吸烟的腺癌患者中（n=297）A、B两组总生存分别为10.03月vs.13.64月（P=0.003）。最后结论：腺癌患者完成铂类联合化疗后吉非替尼维持能够改善生存。

另一项在欧洲的类似研究EORTC08021计划入组400例患者，观察EGFR阳性的NSCLC含铂方案一线治疗2－6周期后治疗获益（CR+PR+SD）患者分别用吉非替尼和安慰剂维持治疗后的总生存比较，此项研究正在进行中，期待结果。

北京协和医院报告62例ⅢB/Ⅳ期NSCLC接受化疗后用吉非替尼维持，直至病情进展或毒性不能耐受，其MST达到25.0月，PFS 16.5月。化疗复发后用吉非替尼解救111例，MST 12.5月，PFS 9.2月。结论认为，吉非替尼用于化疗后维持比复发后治疗更能有效延长生存期（P=0.0004）和PFS（0.0000）。

在前期观察的基础上，为了进一步了解EGFR-TKI维持治疗的意义，一项吉非替尼用于晚期NSCLC维持治疗随机双盲对照研究INFORM（Iressa in NSCLC FOR Maintenance）年内即将展开。另外正在进行的一项国际临床SATURN已完成患者入组，结果将告诉我们ⅢB/Ⅳ期NSCLC四个周期的双药联合化疗后未进展的患者应用厄洛替尼与安慰剂分别作为维持治疗的生存差异。

二、多个靶向药物联合一线治疗NSCLC

单靶点药物疗效有限，如果作用机制不同或靶点不同的药物联合，可能通过多个信号传导通路的阻断，效果叠加。所以目前多靶点药物联合成为新的研究热点和趋势。2008年ASCO年会， Boogaart等进行了一项小型的Ⅱ期临床研究，从06.10～7.3间，47例非鳞癌的NSCLC接受Bev 15mg/kg/3w, Ero 150mg/d直至PD。观察主要终点是6周NPR（non-progression）,次要终点ORR，TPP和OS，并在治疗期间分子影像（18FDG-PET,H215O-PET和DCE-MRI）动态观察。入组患者中：男/女=23/24，中位年龄60岁（34-80岁），ⅢB/Ⅳ=11/36，PS 0/1/2=22/19/6。中位随访15.2月。结果显示，6周NPR 75%, ORR 26%, 中位TTP 4月，OS 6.9月。结论认为Ero+Bev联合耐受性好,分子影像变化似乎是患者早期获益的一个有价值标志。鉴于此结果，可以对一线非鳞癌NSCLC进行更深入Ⅲ期临床观察。

三、 分子靶向药物与放疗联合一线治疗NSCLC

放疗是不可手术或局部晚期NSCLC患者的标准治疗，但部分患者容易复发。临床前研究显示，C225通过对EGFR信号通路的抑制，能够发挥放疗增敏作用。Blumenschein等在2008年ASCO年会上报告了C225联合放化疗治疗不可手术的ⅢA/B期NSCLC患者的Ⅱ期研究结果（RTOG 0324）。84例患者接受C225 400mg/m2 1/wk W1→250 mg/m2 1/wk W2-17；第2周CRT：63Gy/35f，同时卡铂 AUC=2/W，紫杉醇45mg/ m2/W，6次后改为卡铂 AUC=6，紫杉醇200mg/m2×2周期（第12-17周）。入组93例患者，87例可评价疗效。中位随访21.6月。结果显示，ORR 62%，MST 22.7个月，2年OS 49.3%；20%患者出现4度血液学毒性，8%出现3度食管炎，7%出现3-4度肺炎。此项研究无论在中位生存时间还是生存率方面都超过了以往任一项RTOG研究。

EGFR-TKIs治疗复发或转移NSCLC安全、有效，其与胸部放疗联合可否能使患者更大获益。2008年ASCO年会上，Martinez等报告了放疗联合厄洛替尼治疗不可手术或无法耐受化疗NSCLC患者多中心、随机、开放Ⅱ期研究结果。06.03-07.12间，30例患者随机进入A组（胸部3DRT 66Gy/33f/6w）或B组（胸部3DRT+厄洛替尼150mg/d×6个月）。主要观察终点是3-4级不良反应的比例，次要观察终点包括PFS、TTF、OS、RR。23例可评价，结果显示， A、B两组患者的食管炎发生率分别为40% vs 23%（均无3-4级反应），放射性皮炎发生率分别为50%（无3级） vs. 8%（3级），肺炎发生率分别为20%（10%为3级） vs. 8%（无3-4级），与厄洛替尼治疗相关的不良反应主要为轻至中度皮疹（61.5%）和腹泻（23%），因此，厄洛替尼联合胸部3DRT没有增加放疗野皮肤毒性，患者耐受性良好；15例患者可评价疗效，A、B两组患者的RR分别为55.5% vs. 83.3%，PD所占比例分别为22.2% vs.16.7%，有关生存的资料正在观察中。

四、分子靶向药物单用于一线治疗

EGFR-TKI作为晚期NSCLC一/二线化疗失败后的二/三线治疗已进入美国NCCN和中国版指南，指导着我们的临床实践。但随着更广泛和更深入的研究，越来越多的报告显示在一些选择性和特殊人群中，EGFR-TKI作为单药在一线治疗中疗效相当于化疗甚至超越。

IDEAL 1研究中首次发现EGFR-TKI治疗与种族的关系，无论是ORR、PFS还是1年OS，102例日本患者均比全组结果好。2004年Lynch报告了EGFR突变与疗效的关系，随后国内外研究进一步证实了这个结果，并且发现EGFR-TKI治疗NSCLC在临床和生物学因素方面的优势人群。EGFR-TKI作为单药在一线治疗腺癌（BAC）  ORR 43%（30～57%），MST>12月，1年OS 58%；非腺癌ORR 14%（4～24%）；男性ORR19%（11～27%）,女性 55%（41～69%）; 吸烟ORR 4～23%，不吸烟ORR 18～41%；EGFR突变患者 ORR 33～82%，PFS 8.9～13.3月，OS 15.4～20.8月，1年OS可达 73～89%；基因扩增（+）/（－） ORR 26～72%/3%～38%，PFS 9.0～9.4月/2.5～4.0月，OS 16.4～18.7月/7.0～8月。在上述诸多影响疗效和生存的临床生物学因素中，目前较一致认为腺癌是一个独立的预测因素，不吸烟意义越来越肯定，性别则是一个混合因素，PS好的患者易从治疗中获益。

作为一线治疗，不仅要考虑疗效，还要考虑患者的年龄、PS、耐受性和依从性等。对于年龄≥70岁，PS=2，无条件接受化疗的患者来说，EGFR-TKI无疑是一个选择。

SWOG 0341是一项厄洛替尼一线治疗PS=2 ，Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的Ⅱ期临床，82例患者入选，平均74岁，吸烟占91%，结果显示ORR 7%，DCR 43%,，PFS 2月，MST 5月，1年OS 24%。这个结果与类似条件患者接受单药化疗的结果相似。2007年Jackman在JCO发表一项研究，80例年龄>70岁的NSCLC接受厄洛替尼单药一线治疗，结果显示 ORR 10%，SD 41%，PFS 3.5月，MST 10.9月，1年OS 46%，这个结果等同于E1594研究中年龄70～79岁接受两药联合化疗患者的疗效。2008年ASCO年会也有数个EGFR-TKI作为一线治疗NSCLCⅡ期临床研究（表2）。

表2.   EGFR- TKIs单药一线治疗晚期/不可手术NSCLC

虽然既往和最新EGFR-TKI一线治疗NSCLC研究结果疗效尚满意，但不足之处是绝大多数试验处于Ⅱ期、单中心、选择人群，且观察例数少，最终结果还需多中心、Ⅲ期临床验证。目前吉非替尼一线治疗PS≥2或年龄>70岁NSCLC的临床试验INSTEP、INVITE、INFACT正在进行中。厄洛替尼与安慰剂对照一线治疗不适合化疗的ⅢB/Ⅳ期NSCLC的Ⅲ期临床（TOPICAL）也正在进行中。

另外2008 ASCO年会上，Nokihara等报告了PC （紫杉醇200 mg/m2 d1,卡铂AUC=6 d1,3周为1周期）序贯吉非替尼或吉非替尼序贯PC一线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期随机研究。03.06-05.10，97例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者随机A组（n=49）：PC×4周期→Gef 250mg/d或B组（n=48）： Gef 250mg/d→PD→PC×4周期。结果显示，A、B两组患者的ORR分别为32.7% vs. 29.8%，MST分别为18.8月 vs. 17.2月，1年OS分别为61.2% vs. 68.1%。结论认为，尽管两组患者总生存时间相似，但仍将选择A组方案进一步开展Ⅲ期研究。目前正在进行着两个类似的全球多中心的Ⅲ期临床，TORCH（非选择人群，入组>900例）和IPASS（选择人群，入组1212例），符合条件的ⅢB/Ⅳ期NSCLC一线治疗随机进入标准化疗组和EGFR-TKI单药组，PD后二线进行交替治疗，两个临床主要观察指标分别为总生存和PFS，IPASS结果不久将公布。

结语：分子靶向药物与化疗联合作为一线治疗已成为目前和未来研究的热点和趋势，在阳性结果给了我们更多希望的同时，阴性结果则让我们更理性和科学，而困惑和难以解释的结果对我们才是最大的挑战。阳性亦好，阴性也罢，均不能一概而论，也许这才是靶向药物治疗的真谛。只有确实发现这些靶向药物作用的目标人群，结果才有真正的意义和价值。不同靶点药物的联合或靶向药物与放疗的联合初露端倪，还需更多研究观察。Ⅱ期临床试验结果显示：EGFR-TKI单药一线治疗晚期NSCLC有效，安全；但目前仅适用特定人群：老年，PS差，BAC，EGFR突变或基因扩增，不愿接受化疗，不能耐受化疗或从不吸烟患者。

2007年10月23日，NCCN宣布对非小细胞肺癌指南进行重要更新，其内容之一即：临床医生可以考虑对从未吸烟以及具有活化EGFR突变或基因扩增的晚期或转移性NSCLC患者一线采用厄洛替尼（联合或不联合化疗）治疗。虽然仅限于NSCLC部分选择人群，但入围NCCN指南作为规范治疗进行推荐，则充分说明EGFR-TKI在NSCLC一线治疗中的应用潜力和前景。我们相信，随着临床医生对分子靶向药物实践和认识的提高，以及试验性临床研究结果的出现，在更加理性科学的基础上，分子靶向药物在NSCLC一线治疗中的作用将发挥得更高效、更广泛。我们期待一线治疗的平台期即将告别过去，走向未来。