2008年12月27日,氟尿嘧啶类药物临床应用胃肠专家研讨会在北京召开,会议由中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士、中山大学附属肿瘤医院万德森教授及上海交通大学医学院附属瑞金医院朱正纲教授共同主持,20多位国内知名肿瘤学专家与会,着重就氟尿嘧啶类药物的发展及其在胃肠道肿瘤治疗中的地位、晚期结直肠癌的维持治疗、如何全面评价各种氟尿嘧啶类药物等问题进行了深入剖析与探讨,择其要点简报如下。

  1.晚期结直肠癌的维持治疗

   军事医学科学院附属医院(解放军307医院)肿瘤中心徐建明教授点评了晚期结直肠癌维持治疗的现状。随着靶向药物如针对血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗以及靶向抑制表皮生长因子受体(EGFR)的西妥昔单抗和帕尼单抗的出现,结直肠癌的治疗已经从几十年前只有单一的化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU),发展到目前具有多种选择。这种局面带来的是晚期结直肠癌治疗观念的“与时俱进”。其根本就是要在临床实践中,根据药物疗效、毒性和患者体力等各方面的状况,恰当有序地全面制订治疗计划。

   原来化疗主张“效不更方”,一个治疗方案应一直使用到无效或患者不能耐受。基于“打打停停”策略的Optimox1和Optimox2研究证实,联合化疗获益后,并不能完全停用化疗。就选用何种方案维持治疗方面,换之以5-FU单药维持,可取得与“继续联合化疗直到肿瘤进展”相同的获益。

  2008年世界胃肠肿瘤大会上报告的XelQuali研究提示,晚期结直肠癌患者在XELOX方案[卡培他滨(希罗达)+奥沙利铂]化疗4个周期获益后,以卡培他滨单药维持至肿瘤进展,中位无进展生存(PFS)期达8.1个月,其中维持治疗超过3个月患者的中位PFS期达11.0个月。完成“XELOX化疗4个周期→卡培他滨维持至失败→继续XELOX化疗至进展”模式治疗患者的中位生存期长达23.1个月。并且,卡培他滨单药维持治疗期间的3~4级血液和非血液学毒性发生率明显低于XELOX方案。上述研究再次验证了Optimox模式,即联合化疗获益后,以单个氟尿嘧啶类药物进行维持治疗的可行性。

   2008年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上,出现了即使贝伐单抗治疗失败后,仍建议继续应用的观点。曼库索(Mancuso)等的临床前研究显示,抗血管生成药物作用7天后,肿瘤区域新生血管明显减少,但在药物撤除7天后,肿瘤区的新生血管又恢复到用药前水平。上述研究为抗血管生成药物的长期使用提供了理论基础,并就此逐渐衍生为“beyond progression”的观点,认为即使在贝伐单抗联合化疗失败后,继续应用贝伐单抗仍能使患者获益。

   在专家讨论中,中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授指出,《柳叶刀》(Lancet)杂志早在2003年即发表了有关维持化疗的文章,国内各家单位在结直肠癌维持治疗等方面也积累了不少临床病例和应用经验。但对维持治疗期间使用何种方案、药物剂量大小、维持治疗时间长短等问题,仍需进一步探讨。

   孙燕院士认为,维持治疗在血液学肿瘤领域的地位已基本确立,就实体瘤而言,以往大家认为维持化疗可诱导耐药、导致免疫抑制、加剧不良反应、产生新的肿瘤等,因而多持反对态度。但目前出现了对某些实体瘤也给予维持治疗的观点,如芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的给药时间出现延长的趋势,淋巴瘤的维持治疗,在肺癌领域也有类似报告。此外,对恶性肿瘤已经确立了慢性病的概念,在治疗肿瘤的同时,日益强调改善患者的生活质量。目前出现的很多口服药物,可避免长期静脉用药,在一定程度上能够满足家庭治疗和长期维持治疗的要求。目前亟待解决的问题是,缺乏明确有助于指导临床的监测指标。

  2.从药理学和酶学角度评价氟尿嘧啶类药物疗效

    影响氟尿嘧啶类药物疗效的相关因素

   中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授系统回顾了以5-FU为代表的氟尿嘧啶类药物作为胃肠道肿瘤化疗基本药物所经历的半个世纪历程。在此期间,为了充分发挥5-FU的疗效,进一步降低副作用,在5-FU使用方法方面进行了很多改良,现已公认持续静脉输注优于静脉推注。同时,药物学及其相关领域的专家也在不断尝试改变5-FU的结构。

   卡培他滨是5-FU的前体药物,在体内经胞苷脱氨酶和胸苷酸磷酸化酶(TP)代谢激活为5-FU。由于骨髓中胞苷脱氨酶和TP低表达,卡培他滨在肠黏膜、血液和骨髓中代谢为5-FU的量较少,从而肠道和血液学毒性较轻。与之相反,多数肿瘤细胞内TP含量显著多于血浆和正常组织,因此在肿瘤组织内卡培他滨更多地代谢为5-FU,肿瘤组织内5-FU浓度比血浆和正常组织高数倍至数十倍。因此,卡培他滨具有副作用小、对肿瘤靶向性强的特点。另外,卡培他滨连续口服的药物动力学与持续静脉输注接近,并且患者可在家服药,减少了住院和静脉置管等处置的费用,提高了生活质量。

  专家们还讨论了影响氟尿嘧啶类药物疗效的一些相关因素,认为由于5-FU属于代谢拮抗剂,5-FU的靶酶胸苷酸合成酶(TS)和分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的表达,可能对其疗效的发挥影响很大。2007年詹森(Jensen)等的研究中,303例结直肠癌患者术后接受5-FU辅助治疗,其中肿瘤组织TS低表达、DPD高表达者的无复发生存期及总生存(OS)期均缩短。另有研究提示,DPD基因突变与5-FU相关毒性有密切关系。此外,细胞色素P4502A6的基因多态性影响个体对替加氟的清除率,增加其毒性。

   S-1则秉承了尿嘧啶/替加氟的复方药物模式,以5-FU的前体药物替加氟为主要化疗成分,同时添加了化学修饰剂吉美嘧啶(CDHP)及奥替拉西。CDHP抑制肝脏DPD的活性,阻止肝脏5-FU的降解,使5-FU在血浆和组织中的浓度得以维持更长时间,起到了模拟5-FU持续静脉输注的作用。奥替拉西可减少5-FU磷酸化所产生的胃肠道副作用。在药效机理方面,DPD抑制尽管可保持体内较高浓度的5-FU不被降解,惜难以达到肿瘤区域高浓度,此外,还带来全身DPD抑制导致的不良反应增多,不同个体的药物代谢酶差异等造成的治疗窗窄、治疗稳定性下降等诸多问题。而卡培他滨通过人体内多步代谢和肿瘤内靶向激活等机制,减少毒性,肿瘤组织普遍高表达的TP使卡培他滨在肿瘤细胞内代谢为更多的5-FU,达到肿瘤局部高浓度,不再是简单的模拟静脉给予5-FU,主要影响因素是肿瘤组织的TP/DPD活性比率。

  口服氟尿嘧啶类药物疗效评价

  朱正纲教授将氟尿嘧啶类药物发展历程中的重要事件归纳为:①亚叶酸钙(LV)的生化调节;②持续静脉输注;③DPD抑制;④口服药物的出现与结构改进。北京大学附属肿瘤医院沈琳教授也指出,口服剂型的出现是氟尿嘧啶类药物发展过程中的重要突破。在目前新型抗肿瘤靶向治疗药物不断出现的情况下,氟尿嘧啶类药物在胃肠道肿瘤治疗中的地位仍难以动摇。卡培他滨与5-FU,前者在给药方式、不良反应、疗效等方面都已显现优势。多项高级别的循证医学研究结果也已经确定了卡培他滨在胃癌一线治疗中的地位。而S-1目前仅有单药作为胃癌术后辅助治疗的Ⅲ期临床研究证据。

  在结直肠癌的临床研究中,已经证明XELOX方案的疗效与FOLFOX方案[奥沙利铂+5-FU+LV]相当,但副作用更小,生活质量更优。2008年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会议上报告的对REAL2和ML17032的荟萃分析表明,对进展期食管-胃癌,以卡培他滨为基础的化疗方案疗效优于以5-FU为基础的方案。上述临床证据已基本奠定了卡培他滨在胃肠道肿瘤治疗中的骨架药物地位,并有望替代5-FU。

  对S-1联合其他化疗药物治疗胃癌也有一些尝试,但就现有证据而言,并未显示有其优于5-FU的报告。韩国学者在65岁以上老年胃癌患者中,比较了卡培他滨与S-1的疗效,尽管二者在PFS和OS方面无显著性差异,但在趋势上前者均优于后者,二者的不良反应谱无显著性差异。但该研究病例数不多,尚待扩大样本量的研究。

   由美国M.D.安德森(Anderson)癌症中心阿贾尼(Ajani)教授主持的FLAGS研究,比较了S-1联合顺铂与5-FU联合顺铂作为进展期胃癌一线治疗的疗效,先期透露的数据显示,前者亦未达到预先设定的目标。