非小细胞肺癌(NSCLC)作为全球和我国发病和死亡人数最多的恶性肿瘤,其药物治疗始终是临床肿瘤学界高度关注的焦点之一。在2008年即将落幕之际,同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授回顾了今年发布的重要肺癌相关研究并进行了展望,据此对晚期NSCLC药物治疗面对的挑战与希望进行了精彩点评,在此与读者共享。

   2008年的国际肺癌学界可谓精彩异常,从早期NSCLC的辅助治疗,到晚期NSCLC的二、三线治疗,均有重要的临床研究数据发布,展现出一副多彩的图景。

   辅助治疗

   IALT研究 这项规模最大的肺癌辅助治疗研究纳入的NSCLC患者超过1800例,旨在观察含铂双药辅助化疗能否显著延长术后生存期并减少复发。2003年公布的4.7年随访数据显示,辅助化疗使术后5年的总生存(OS)率和无病生存(DFS)率均显著提高了5%。今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会又公布了7.4年的随访数据,辅助化疗显著改善了术后DFS[风险比(HR)=0.88,P=0.02],但OS的差异变得不显著(HR=0.91,P=0.10),且非肿瘤死亡有升高的趋势(HR=1.34,P=0.06),提示非选择性辅助化疗可能对肺癌术后远期生存有一定负面作用。未来通过临床特征和分子标志物分析,或许可选出最可能从辅助化疗中获益者。
  一线治疗

  FLEX研究 作为ECOG 4599研究之后第一项显示OS期显著延长的靶向治疗研究,今年ASCO年会公布的FLEX研究成为热点之一。该研究表明与单纯化疗相比,长春瑞滨+顺铂+西妥昔单抗将表皮生长因子受体(EGFR)阳性晚期NSCLC患者的OS期延长了1.2个月。今年11月美国放射治疗及肿瘤学会(ASTRO)年会进一步公布了FLEX研究的分层数据,显示皮疹是西妥昔单抗的疗效预测因子,有早发皮疹者接受西妥昔单抗+化疗,其OS期可达15个月。由于二线治疗不均衡、亚裔样本量小等原因,该研究仍留下一些疑问,例如联合治疗未改善无进展生存(PFS)、亚裔未见生存获益等,有待更严谨的临床研究验证。

   IPASS研究 该研究在今年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布,显示在不吸烟的Ⅲ/Ⅳ期腺癌患者中,吉非替尼较卡铂+紫杉醇化疗可显著延长PFS期,降低进展风险26%。但亚组分析表明,EGFR突变状态对吉非替尼的一线疗效有决定性作用,应用吉非替尼后,EGFR突变者的进展风险显著降低(HR=0.48,P<0.0001),而EGFR野生型患者的进展风险反而较化疗显著增加(HR=2.85,P<0.0001),引人深思。

   西班牙研究 今年ESMO年会报告了西班牙307例EGFR突变的Ⅳ期NSCLC患者接受厄洛替尼一线单药治疗的研究,165例可评估患者的总有效率达73%,中位OS期长达24个月,显示EGFR突变的晚期NSCLC患者接受厄洛替尼治疗,其OS期可较化疗经验OS期延长2~3倍,令人非常振奋。

  序贯和维持治疗

   FAST-ACT研究 由于EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合一线化疗的研究均未显示生存获益,近年来小分子靶向药物的一线治疗研究方向已转向化疗后序贯、维持治疗和个体化单药治疗。Ⅱ期临床研究FAST-ACT于今年ASCO年会公布,比较吉西他滨+顺铂(GC)后序贯2周厄洛替尼或安慰剂的疗效,结果序贯厄洛替尼将PFS期延长了31%(7.2对5.5个月,P=0.001),并降低疾病进展风险43%,耐受性也较好,证实厄洛替尼与一线化疗序贯得当,可显著延缓疾病进展。

   JMEN研究 今年ASCO年会公布的这项研究将接受过含铂一线化疗的663例NSCLC患者随机分组,给予培美曲塞维持治疗或使用安慰剂直至疾病进展,结果表明培美曲塞维持治疗可使PFS期延长65%,亚组分析显示,培美曲塞可显著延长非鳞癌患者的OS期和PFS期,而鳞癌患者并未获益,印证了JMDB和JMEI研究得出的结论,即培美曲塞对腺癌疗效较好而对鳞癌疗效不佳。结合IPASS研究可以看出,以患者总体显著获益的临床研究指导药物选择时,也应注意排除不能获益的患者,方能使生存获益最大化。

  二线治疗

   TRUST研究 全球规模最大的靶向治疗临床研究TRUST迄今入组患者已超过7000例,今年ASCO年会和 ESMO年会更新了数据,另有9项亚组或分层分析在同期公布或即将发表,在靶向优势人群、分子标志物的预测价值方面提供了大量有价值的信息,进一步证实厄洛替尼可使特征广泛的患者群体在二线单药治疗中获得生存益处。从最新数据来看,厄洛替尼治疗晚期NSCLC的客观有效率为12%,疾病稳定率达56%,疾病控制率(DCR)高达68%,1年生存率达到39%。一些亚组数据令人振奋,不吸烟的女性腺癌患者,其DCR高达80%,即使是在吸烟的男性鳞癌患者中,也有69%疾病获得控制(表1)。

 令人期待的未来

  不远的将来有多项令人期待的大型临床研究即将揭开面纱——

  NATCH研究 为进一步研究辅助、新辅助化疗治疗早期肺癌的价值,自2000年启动的NATCH研究纳入了超过600例NSCLC患者,随机给予单纯手术、手术+辅助化疗和新辅助化疗+手术治疗,明年有望公布结果。

  SATURN研究 旨在探索EGFR免疫组化(IHC)阳性者在一线化疗后以厄洛替尼进行维持治疗的效果,有望于明年的ASCO年会上公布数据,如能得到阳性结果则将为肺癌的维持治疗在培美曲塞之外提供新的选择,这对于不适用培美曲塞的鳞癌患者而言有重大意义。

  TRUST研究中国亚组分析 中国大陆有8家临床中心为TRUST研究贡献了518例患者,这一最贴近我国临床实践的亚组分析明年有望发表,非常值得关注。

   FAST-ACT研究 该Ⅱ期研究初步证实了化疗序贯厄洛替尼的疗效,该模式的Ⅲ期研究计划于明年启动,进一步探索序贯模式的优势并研究分子标志物对序贯疗效的预测价值。

  TORCH研究 比较一线厄洛替尼+二线GC或一线GC+二线厄洛替尼的生存期,预计明年可完成初期研究。与在不吸烟腺癌患者中进行的IPASS研究不同,TORCH研究不以病理类型和吸烟史限定入组,有望检验靶向治疗在更广泛患者群体中的一线疗效。

  TITAN和MARVEL(N0723)厄洛替尼将在这两项研究中与标准二线化疗(多西他赛或培美曲塞)进行的头对头比较,是肺癌学界十分感兴趣的两次“对决”。值得注意的是,此二研究分别以EGFR IHC和荧光原位杂交(FISH)状态进行分层,MARVEL研究还将评价基因多态性的预测价值,这也将为个体化治疗提供新的维度。

 小结

  上述大型临床研究必将成为重要的循证医学基石,为未来十年甚至更久的时间奠定新的肺癌治疗框架。衷心希望能与国内同道共同在国际舞台上参与更多重要的临床研究,在肺癌的循证医学发展史册中写下我们自己的篇章。

    

    表1 TRUST研究各临床特征亚组疗效数据