2009年利妥昔单抗（美罗华）淋巴瘤全球论坛于3月28日至29日在奥地利召开。本届大会从利妥昔单抗+化疗治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、利妥昔单抗延长滤泡性淋巴瘤（FL）生存期及其对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）提供了最佳治愈机会等六个方面进行了深入讨论。

    1 非霍奇金淋巴瘤

    自从1993年抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的出现改变了非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗理念之后，NHL患者的生存有了明显改善，部分DLBCL得以治愈。

      经荟萃分析证实，与单纯化疗诱导方案一线治疗FL患者相比，利妥昔单抗+CVP（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）、CHOP（环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松）等化疗方案可明显改善总生存（OS），并降低复发率。EORTC研究表明，先用R-CHOP（利妥昔单抗+CHOP），之后再用利妥昔单抗维持治疗，可显著延长无进展生存（PFS）期。

    另外，对复发FL患者的荟萃分析证实，利妥昔单抗用于维持治疗有益于改善OS。德国低度恶性淋巴瘤研究组报告，利妥昔单抗+FCM（氟达拉滨+环磷酰胺+米托蒽醌）与单独FCM相比，可显著增加已治疗过的滤泡性和套细胞淋巴瘤的缓解率与OS率，证明了利妥昔单抗对复发病例还是有效的。

    马丁（Martin）总结了2008年美国临床肿瘤学会（ASCO）的20篇文献，发现利妥昔单抗+化疗可延长复发FL患者生存期，复发FL患者不论一线治疗应用何种方案（包括利妥昔单抗+化疗后复发者），再次应用利妥昔单抗仍可改善无病生存（DFS）。

    DLBCL

     GELA-LNH 98.5初期与长期研究结果确认，经7年以上随访期，8个疗程R-CHOP增加了OS率与无事件生存（EFS）率，许多DLBCL患者有望获得治愈。最近，利妥昔单抗联合CHOP治疗年龄＞60岁DLBCL患者的随机对照试验（RICOVER-60）表明，与单纯6个疗程CHOP-14（双周CHOP）相比，8个疗程利妥昔单抗加6个疗程CHOP-14显著改善了3年OS（73%对57%，P=0.0031），同时证实利妥昔单抗尚能改善疗效，甚至与快速的CHOP-14方案相比亦是如此。

    最初，来自剂量密集R-CHOP方案治疗DLBCL患者的资料表明，完全缓解（CR）率高达83%。目前，这种治疗方法进入Ⅲ期临床试验评估阶段，并且证明这种剂量密集方案即使在高危的DLBCL患者中亦能获益，而此前可供这些患者选择的有效治疗手段寥寥无几。

    2 慢性淋巴细胞白血病

    利妥昔单抗加化疗是CLL治疗史上新的里程碑，这不仅对于一线治疗来说，而且对于以往治疗过的CLL患者同样是令人鼓舞的选择。欧洲药品局（EMEA）已批准利妥昔单抗联合任何化疗用于CLL的一线治疗。在利妥昔单抗时代，CLL的治疗目标已经发生了彻底改变，从提高缓解率到延长缓解时间，以及到最终延长DFS期。

    

    一线治疗

    本次大会的热点主要是应用利妥昔单抗为主方案的国际CLL8研究的报告。研究纳入817例CLL患者，利妥昔单抗的用法是第1疗程为375 mg/m2，第2～6疗程为500 mg/m2。中位观察时间为25.5个月，R-FC组较单用FC组显著延长了DFS期（42.8个月对32.2个月，P=0.000007），并显著提高了高危CLL的生存率和有效率。6个疗程治疗后，66%的R-FC组患者达到微小残留病灶（MRD）阴性，而FC组为37%（P<0.0001）。R-FC组的3/4级血液系统毒性较FC组更普遍（56%对40%，P<0.0001），但重要的是两组之间的3/4级感染率无差异（19%对15%，P=0.14）。可见，R-FC对机体适合的一线CLL患者有效，而且患者耐受良好。CLL8研究小组分析显示，整个研究组中都可看到PFS期有明显延长。而且，R-FC在许多高危组中也保持很好的缓解率，包括具有免疫球蛋白重链可变区（IgVH）基因突变、17p缺失和11q缺失的患者。

    然而，对于有些不适宜应用R-FC方案的患者，正在研究的其他联合治疗可能为其带来以利妥昔单抗为基础治疗的益处，从而拓宽患者的治疗范围。一个例子是R-FC减量法。在对50例CLL患者一线治疗的单项研究中，100%对该方案治疗有反应，CR率为77%，并且有相当好的耐受性，仅有13%发生3/4级中性粒细胞减少。

    有试验证明，对CLL患者进行利妥昔单抗加大剂量甲泼尼龙一线诱导治疗方案，可能尤其适合那些不能耐受化疗的患者。一个大型研究组对28例CLL患者的前期分析显示，总缓解率为96%，CR率为48%。CLL患者一线治疗可选择的联合方案，例如利妥昔单抗加苯达莫司汀也正在研究中，利妥昔单抗加苯丁酸氮芥的CLL206研究首次中期资料也值得期待。

    

    二线治疗

    德国CLL研究组的研究者观察到，利妥昔单抗联合苯达莫司汀获得了更高的缓解率（总缓解率为77%）。在那些高危的患者（如11q缺失,17p缺失或非突变IgVH）中也观察到缓解时间的延长（总缓解率分别为92%、44%和74%）。该方案使氟达拉滨治疗后复发的CLL患者也获得了缓解。而且，利妥昔单抗加苯达莫司汀的3/4级中性粒细胞减少和3/4级感染的发生率较低（分别为12%和5%）。

    在氟达拉滨治疗后复发的CLL患者中，利妥昔单抗加大剂量甲泼尼龙方案对这些难治性CLL患者（86%为Rai分期为Ⅲ～Ⅳ期）的总缓解率为93%，CR率为36%。

    在以往治疗过及合并自身免疫性溶血性贫血的CLL患者（72%为Binet分期为C期者）中，R-CHOP方案的总缓解率为70%（使用氟达拉滨后复发者占69%）。利妥昔单抗加苯丁酸氮芥同样作为一线治疗方案，来治疗那些不适合含氟达拉滨方案的CLL患者。

    3 耐药？疗效变异？

    以利妥昔单抗为基础的治疗给予DLBCL患者最佳的治愈机会，同时也延长了FL患者的DFS期。新的数据还显示，利妥昔单抗500 mg/m2加化疗，应该被考虑用于CLL的初始治疗以及既往接受过治疗者的金标准治疗方案。

    临床研究的证据表明，将利妥昔单抗“耐药”称为“疗效变异”可能更适合，并且，临床上应该鼓励优化利妥昔单抗的使用，从而减少其疗效变异。

    为了使利妥昔单抗达到最佳疗效，需要了解影响利妥昔单抗疗效的各种因素。那些血药浓度高和肿瘤负荷低的患者更有可能得到CR和长期生存甚至治愈。因此，很可能大多数对利妥昔单抗反应不佳的患者不是“耐药”，而是利妥昔单抗没有达到与其肿瘤负担相适应的剂量。

    有学者对伴有利妥昔单抗疗效变异患者在应用利妥昔单抗前输注新鲜血浆，提高补体浓度以提高疗效，可使30%患者获益。增加利妥昔单抗的应用量，由原来的375 mg/m2改为500 mg/m2或1200 mg/m2，也可使部分FL和CLL患者达到缓解。

    有研究者提出，对利妥昔单抗联合化疗治疗CLL应进行更深入的研究。利妥昔单抗与减量的FC方案也进入扩大临床研究阶段。利妥昔单抗剂量仍为500 mg/m2，每14天1次，但是分别减少氟达拉滨和环磷酰胺剂量至20 mg/m2和150 mg/m2。该研究共入组48例CLL患者，CR率为77%，中位CR时间为22.3个月。其粒细胞减少、血小板下降和贫血的发生率分别为13%、3%和2%，明显低于CLL8研究中的报告。

    4 新型抗CD20单克隆抗体

    近年来，抗CD20单克隆抗体的引入，显著提高了FL患者的整体生存率，并增加了DLBCS患者治愈的机会。

    R05072759（GA101）是第一个进入临床试验的人源化和糖基化的新型抗CD20单克隆抗体。体内外实验研究表明，与美罗华相比，糖基化能显著增加抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。

    本次会议对R05072759的Ⅰ/Ⅱ期临床试验进行了总结。采用R05072759单药对24例未有效治疗的CD20阳性NHL进行治疗，剂量从500 mg到2000 mg。12例可评估疗效，CR率25%，部分缓解（PR）率33%。副作用与利妥昔单抗相似。近日研究者又应用R05072759对CLL和FC难治病例进行了研究，有效率可达58%。

    R05072759的初步临床试验表明，这种新型人源化糖基化抗体可能再次像利妥昔单抗一样，显著改善NHL的生存期，国外正在进行R05072759和化疗联合治疗B细胞型NHL的临床研究，令人期待。