史洪润   孙斌   罗 毅
    继左旋多巴及其脱羧酶抑制剂联合应用之后。多巴胺能激动剂的研究与应用受到重视。应用麦角类多巴胺能激动剂不但减少了左旋多巴的用量，并能进一步改善患者症状。但随着应用时间延长，对这类激动剂的反应发生退化 ，出现某些与麦角结构相关的不良反应。近年来开发出非麦角类新的多巴胺能激动剂——普拉克索，其化学名为 2一氨基一4，5，6，7四氢一6一丙基氮苯噻唑二盐酸盐(又名 Pramipexole．Mirapex，米拉帕) 与以往多巴胺能激动剂相比．其化学结构不同．对D3受体较D2、D4受体更具亲和力，经临床研究证实，治疗帕金森病具有较好的疗效。 

  1 药代动力学 
   普拉克索口服后能快速完全地吸收，约2小时达峰浓度，肾功能正常时，半衰期大约为9～12小时。其组织分布广泛，蛋白结合率低，约15%，绝对生物利用度达90%。90%以上以原形由尿中排泄。肾清除率为5．5毫升／分钟／公斤；总清除率大约为75%；老年人(>70岁)总清除率大约减少至25%。因此，推荐初始量以缓慢滴定给药。西米替丁可减少其肾的清除率。
   2 药理作用及作用机理 
    体外研究发现普拉克索不同于麦角类多巴胺能激动剂 (如溴隐亭、Cabergoline、Pergolide)，其对6种人类细胞色素P450酶活性抑制缺乏选择性。与细胞色素P450酶之同无相互作用。但体内与体外的情况是否一致尚不明了。多巴胺能激动剂与左旋多巴不同。它直接刺激黑质纹状体系统突触后膜受体，不增加脑内DA浓度，不需要代谢转换、神经突触前贮存或主动运转通过血脑屏障，这些药物比左旋多巴有更长的半衰期和持续作用时间。然而，其与左旋多巴的相互作用导致最大浓度时间提前和较高的最大浓度，但左旋多巴吸收和灭活的程度没有差别。因此，在联合应用普拉克索作辅助治疗时，应调整普拉克索的用量。临床研究表明，盐酸司来吉林、丙磺舒或多潘拉酮与普拉克索无相互作用。 

   帕金森病的神经生化、病理学改变至少包括两条由纹状体投射到苍白球内的平行输出通路，即直接与间接两条通路失平衡，直接通路由D1受体介导，对皮质有兴奋作用；间接通路由D2受体介导，具有抑制性作用。帕金森病时兴奋性多巴胺能(D1)输入缺失导致直接通路活力低下；抑制性多巴胺能(D2)输入缺失则引起间接通路过度活动，以致丘脑对运动皮质的兴奋作用减弱。灵长类动物试验发现，可通过激活特异的多巴胺D2亚族受体而使 PD症状减轻。其中，似乎更主要的是作用于D2、D3受体。
   普拉克索对DA受体的作用不同于麦角类多巴胺能激动剂。其对D2受体家族有其充分的自然活性，呈现高度选择性，并且对兴奋DA受体有更强的激动作用；对肾上腺素或5一HT能受体的作用很小。对D3较对D2、D4受体更具亲和能力；其受体亲和力排序依次为 D3>D2>D4；对D3的亲和力是对D2的7倍。普拉克索主要集中部位除边缘系统之外，位于腹侧纹状体、尾状核和黑质等多巴胺神经元丰富的区域，尽管普拉克索更为有力地兴奋DA自身受体，但其更好地集中于包含有多巴胺末梢和突触后膜受体的投射区。由于普拉克索对D3的活性作用，对控制PD的精神并发症可能有益。可能为一种潜在的抗抑郁药物，单用或与经典抗抑郁药合用，对伴有抑郁的PD患者可能更为有益。最近研究发现多巴胺能激动剂可能通过D3受体的激活来兴奋尾状核头部 I型神经元。而这些神经元的兴奋可能在普拉克索 抗PD作用中发挥功效。 
  3 临床应用
  普拉克索片剂有0.125 mg、0.25 mg、1.0 rng、1.5 mg不同剂量规格。初始剂量设定在口服 0.375 mg／d。为亚临床有效水平，逐渐增加用量至既能得到最大的改善，又能控制不良反应。一般为1.5～4.5 mg／d，分3次服，是有效安全的。早期患者最佳剂量可能在l.5～4.5 mg／d。晚期患者用最大剂量4.5 rag／d治疗。可使病情显著改善，疗效优于安慰剂治疗。
                                 
  对Hoehn—Yahr分期为Ⅰ～II期，包括使用过盐酸司来吉林、抗胆碱药和／或金刚烷胺的早期帕金森病患者，经多中心、随机双盲、安慰剂对照、平行分组试验研究证明，单一使用普拉克索治疗早期PD有效。因而可以推迟左旋多巴的应用、并可延缓发生左旋多巴引起的运动障碍等不良反应。Hubble JP等报道55例．经6周剂量滴定阶段。再维持4.5 mg／d 3周后，普拉克索组(28／55)UPDRS第Ⅰ部分日常生活能力 (activities ofdaily living，ADL)评分明显改善，优于安慰剂组；UPDRS运动评分两组虽无显著差别，但与安慰剂组比较，平均44%有改善。似乎普拉克索占优势。这些改善最突出的表现在手指拍击、轻叩动作、手的动作及快速轮替动作、腿的灵活性、步态及全身的活动。由20个研究单位参与的多剂量分组研究中，264例早期PD患者分为5个实验组 (1.5 mg／d、3.0 mg／d、4.5 mg／d、6.0 mg／d组和相应的安慰剂组)，经6周的剂量调整期及4周的维持期后，UPDRS总评分基础值与10周时的评分之间平均剂量梯度(slope of dosage)变化，进行平均反应与剂量的线性回归分析检验。具有极显著意义。平均反应强度在各治疗组非常接近，而与安慰剂组比较，均有统计学差异。UPDRS运动评分和ADL评分均显示有相同的治疗效果。研究中还发现疗效与患者最初的病情严重程度有关，似乎对病情更严重的受试者更为有效。相对于安慰剂组 而言，10周时UPDRS评分改善程度，随着普拉克索治疗受试者UPDRS评分基础值而增加。安慰剂组的改善似乎不取决于最初病情的严重程度。相似的相互影响在UPDRS运动和ADL分别评分中也能见到。认为普拉克索主要对运动有改善各梯度剂量均有改善。ShannonKM等对335例早期PD患者单一使用普拉克索，经7周剂量滴定阶段，再维持4.5mg／d或最大耐受剂量6个月，试验前后比较UPDRS运动和ADL评分，普拉克索组较安慰剂组评分明显降低。从第3周开始两组差别显示出来，运动和ADL评分均显著下降，并贯穿于整个维持期。
    普拉克索在治疗Hoehn—Yahr分期为Ⅱ～Ⅳ期伴有运动波动的晚期PD，也是安全有效的，使患者UPDRS运动和ADL评分降低，缩短“关”时间，减少左旋多巴用量。采用多中心、随机双盲、安慰剂对照、平行分组临床试验的多项研究，使用UPDRS运动和ADL评分。 
    Lieberman A等对病程小于9.4年，允许使用适宜稳定剂量左旋多巴的360 例晚期 PD患者进行32周评估。经7周剂量滴定阶段，再维持4.5mg／d或最大耐受剂量24周后，普拉克索组181例与安慰剂组179例比较，结果显示普拉克索改善患者“开 和“关”期间的运动功能和ADL。减“关”期间的严重程度，缩短“关”期持续时间(31%)，并减少了27%的左旋多巴用量。“开”和“关”期间Hoehn—Yahr分期严重程度也得到减轻。改善最明显的是静止性震颤、肌僵直和肢体运动迟缓。
   加拿大与欧洲6个国家共34个单位，对247例病程7年以内患者进行普拉克索、溴隐亭与安慰剂的临床对比研究。普拉克索组79例、溴隐亭84例与安慰剂组83例，普拉克索最大剂量为4.5 mg／d，溴隐亭最大剂量为30mg／d，增量期为l2周，维持期为24周。结果显示，普拉克索组ADL明显改善26.7%，溴隐亭组为14%；运动评分改善在昔拉克索组为34.9%，溴隐亭组为23.8%。普拉克索减少l5%的“关”期时间，使“开”的时间大约增加2.5小时；而溴隐亭组未出现显著增加。在普拉克索组于第4周开始出现“开”期时间增加，持续整个维持期；而溴隐亭组直到第8周才有较轻的改善，未持续到28周。提示在减少“关”期时间上普拉克索较溴隐亭起效快、持久，在改善晚期PD的功能障碍上优于溴隐亭。在总体疗效评估(Global clinical assessment ofefficacy)中显示出普拉克索较溴隐亭有显著改善。另外，对治疗可以耐受并有反应的受试者研究中，7周内渐增普拉克索剂量至1.5mg 3次／d；随后维持治疗6个月，普拉克索(179例)与对照组(175例)比较：UPDRS-ADL评分改善分别 为22％、7.1%；UPDRS运动评分改善分别为24.7%、10.7%；平均“关”时间改善分别为35.1%、8.3%；左旋多巴维持量分别减少24.8%、5.5%，均有统计学意义。另一项24例患者11周前瞻性、单盲、安慰剂对照、平行分组试验中，普拉克索7周内渐增至最大耐受量或1.5 mg 3次／d；随后为 3周的维持治疗。结果表明，尽管“开”期间ADL评分无显著改善，但“关”期减步了24%。普拉克索组与安慰剂组运动评分比较，前者有明显改善。在治疗期间普拉克索平均剂量为3.5mg时，左旋多巴的维持量降低30%。
                                 
  4 药物的不良反应  
   总体来说，普拉克索具有良好的耐受性和安全性。但剂量达到6．0mg／d时耐受性不佳，嗜睡较为常见。所发生的不良反应与其他多巴胺能激动剂相似。常见的不良反应包括嗜睡、头晕、恶心、呕吐、体位性直立性低血压、异动症(dyskinesias)以及骨骼肌疼痛、疲劳、头痛、眩晕、肌张力异常、失眠、幻觉、精神错乱、便秘等。与安慰剂组相比，恶心、幻觉、失眠、嗜睡、便秘、直立性低血压较为多见。不良反应有随普拉克索剂量增加而增加的趋势，无致死的病例报道。无肺、胸膜纤维化并发症出现，而麦角类多巴胺能激动剂有发生胸膜、肺纤维化的报道。HubbleJP等将直立性低血压限定为安静卧位5分钟后的卧位血压，比站立1分钟时立位收缩压降低20mmHg。据此，所有受试者(治疗组与安慰剂组55例)均出现1次或1次以上的直立性低血压，但两组间无统计学差别，并多数发生于最初的几周，均无需治疗。据报道，普拉克索组直立性低血压发生率为10%～64．1%，而安慰剂组则为6%～59．2%，晚期患者发生率更高，两组均以无症状性低血压为多。也有报道，低血压并不常见。幻觉发生率在普拉克索组明显高于安慰剂组，以幻视为多见。其发生率也以晚期患者为高，普拉克索组分别为4%、6．6%、 l 2%、14%和19．3%；安慰剂组分别为 0%、0%、2%、13%和 0%。此外，血GOT、LDH增高各有1例。受试者退出试验的原因，在普拉克索组主要为疲劳、头晕、嗜睡、心血管问题、精神错乱、幻觉、头晕或为病情加重，而安慰剂组主要为病情加重所致。普拉克索经一系列动物毒理实验，未表现出致畸、致癌怍用和致突变作用。