闫瑞萍 综述 蒋雨平 审
                                    复旦大学华山医院神经科(200040) 
                                
关键词  帕金森病  多巴胺激动剂 普拉克索 不良反应 
                                
摘要 综述普拉克索对早期、晚期帕金森病的治疗效果和不良反应。
                                 
    帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)是老年人常见的一种慢性进行性中枢神经系统变性疾病，患者逐渐丧失随意运动的能力。目前，治疗 PD最常用和最有效的药物是左旋多巴。但大多数患者治疗一段时问后会出现疗效减退、左旋多巴长期治疗综台征如“开-关”现象、剂末效应等。麦角类多巴胺能激动剂溴隐停、协良行等已作为左旋多巴有效的辅助用药治疗PD。为进一步提高疗效，减少与麦角结构相关的不良反应，1997年，非麦角类多巴胺能激动剂-普拉克索(Pramipexole)，已通过美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗各期PD。现介绍如下：

一、药理特性
                                 
   普拉克索为人工合成的氨基苯噻唑类衍生物，其化学名为2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-丙基氨苯噻唑二盐酸盐，是非麦角类多巴胺能激动剂，对D3受体有高度亲和力，其受体亲和力依序为D3>D2>D4，对Dl受体无作用。其药代动力学指数呈线性分布，血药浓度在用药1—3 h达峰值。其生物利用度超过90％，半衰8—12 h，以原形从尿液排出，肾功能损害时可减慢药物排泄，对肝功能影响不大。
二、临床应用 
                                 
   用于治疗早期PD的疗效 普拉克索单一给药治疗 Hoehn和Yahr分期1—3期，未用过左旋多巴，而仅使用过盐酸司来吉兰，抗胆碱能药和(或)金刚烷胺的早期PD患者，可有效改善PD症状，推迟应用左旋多巴的时间在3年左右。Shannon等报道一项335例早期PD患者参加的随机、双盲、安慰剂对照研究，经7周剂量调整阶段后，再维持4.5 mg/d或最大耐受剂量6个月。结果表明，单一使用普拉克索的164例治疗组患者，UPDRS第Ⅱ部分日常生活能力(Activities of Daily Living，ADL)评分从8.2降至6.4，运动功能评分(UPDRSⅢ)从18.8降至14.1。而安慰剂组两种评分分别从8.3升至8.7和从18.8升至20.1。治疗组两个量表评分改善均明显优于安慰剂组(P<0.0001)。治疗组在6个月的用药维持期ADL与运动功能评分分别减少22％～29％和25％一31％。

    Kieburtz等进行的平行组双盲研究中，264例早期PD患者髓机分为5个试验组(1.5mg/d、3.0
mg/d、4.5mg/d、6.0mg/d)和相应的安慰剂组，经6周的剂量调整期、4周的维持期后，采用UPDRS对受试病人治疗前和治疗10周时的评分进行比较。结果各剂量组UPDRS总评分均显著改善，而且各组的改善程度是相似的，与安慰剂组相比，均有极显著差异(P<0.005)。各治疗组UPDRS改善近20％，其中运动功能改善最明显。研究还表明，用本药治疗，可使疾病比较严重的患者改善更明显。
                                 
   Hubble等报道55例早期PD患者，经6周剂量调整期，再用4.5mg/d维持3周后进行评价，结果应用普拉克索的28例患者，ADL评分与治疗前比较改善，明显优于安慰剂(P=0.002)。运动功能评分改善两组虽无统计学意义，但普拉克索组与安慰剂比较，也改善44％，主要表现在手指拍击、轻扣动作、手的快速轮替动作及腿的灵活性明显改善。
                                 
  用于治疗晚期PD的疗效 
    普拉克索与左旋多巴合用治疗伴有运动波动的晚期PD患者，可明显改善运动波动、异动症，减轻疾病严重程度，缩短“关”期时间，提高生活质量。Lieberman等进行了一项为期8个月的随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，360例晚期PD患者均应用足量的左旋多巴治疗。包括181例患者的普拉克索组在6个月的维持期UPDRSII(ADL)和UFDRSⅢ(运动评分)分别改善21％、25％；“关”期时间缩短31％，“关”期疾病严重程度也显著好转。患者改善最明显的是静止性震颤、肌强直和肢体运动迟缓。
                                 
   Guttman等报道的随机、双盲、多中心研究，79例应用普拉克索的晚期PD患者，剂量达4.5mg/d时 UPDRSⅡ(ADL)评分改善3分(26.7％)，UPDRSⅢ (运动评分)改善9分(14％)；使“关”期减少15％，使每天“开”期约增加2.5 h。
   Pinter等对面78例晚期PD患者，在原治疗不变的基础上，随机加用普拉克索或安慰剂。34例应用普拉克索的治疗组，11周后平均UPDRS评分比治疗前降低20.1分(37.3％)；其中，UPDRSII评分降低4.4分(32.2％)，UPDRSⅢ评分降低13.2分(39.4％)；“关”期时间减少12.3％，致每天“开”期增加1.7 h，“开”期及“关”期疾病的严重程度均明显减轻，并与安慰剂组有显著统计学意义。
    普拉克索与麦角类激动剂临床效果的比较：Cuttman等的试验中，246例晚期PD患者随机应用普拉克索、溴隐停或安慰剂治疗。普拉克索组79例患者剂量达4.5mg/d，溴隐停组84例患者剂量达30mg/d时，两药对ADL评分与治疗前比较．前者改善3分(26.7％)，后者改善1分(14％)；运动功能评分改善前者为9分(34％)，后者为6分(23.8％)，两药均明显优于安慰剂。此外，普拉克索组“关”期缩短15％，致每天“开”期约增加2.5h，溴隐停组无变化。普拉克索治疗4周即出现“开”期延长．并持续整个维持期，溴隐停治疗到8周才有较轻的改善，这种改善不能维持28 周，并且两组疗效有显著统计学意义。所以普拉克索在转为“开”期时间上较溴隐停起效快，维持时间久，在改善晚期PD的功能障碍上明显优于溴隐停。
   Goetz等的试验中，16例晚期PD患者应用稳定剂量的多巴制剂及麦角类激动剂(溴隐停或协良行)，由于药效逐渐减低换用普拉克索。8周后的结果表明，普拉克索比原激动剂的功能评分改善，UPDRS评分“开”期平均降低3.4-3.6分，而不良反应未增加。

   Hanna等对21例应用适宜剂量协良行及多巴制剂的晚期PD患者换用普拉克索，治疗(5.9±2.9)个月时，13例(62％)患者有全身症状的改善，5例(24％) 无变化，3例(14％)病情加重，但无统计学意义。说明普拉克索不能完全取代协良行。研究者认为，可能部分患者对普拉克索敏感，另一部分则用协良行更有效。
                                 
   与多巴制剂合用治疗PD可减少左旋多巴用量Lieberman等的试验中，普拉克索在6个月的维持期内使左旋多巴用量减少27％，显著优于安慰剂(P<0.001)。Molho等报道24例患者进行的前瞻、单盲、安慰剂对照试验，经过11周的治疗，普拉克索在剂量达到3.5mg/d时，可使左旋多巴剂量减少30％，由此也减轻了左旋多巴引起的运动波动等不良反应，延长了患者的可活动时间。

   三 、不良反应 
                                 
   临床试验证明，普拉克索耐受性好，不良反应轻微。常见的不良反应包括恶心、失眠、嗜睡、头晕、便秘、疲劳、体位性低血压、幻觉、精神错乱及呕吐等详见表1。不良反应有随剂量增加而增多的趋势。另外，Tan等报告外周水肿发生率5％~7％，此类水肿对利尿剂治疗反应很小，但停药后很快消退。应用普拉克索不但未见到麦角类激动剂可引起的肺、胸膜纤维化的不良反应，且对其引起的1例严重肺、胸膜纤维化患者用普拉克索治疗3个月，患者的症状、体征均明显改善。
   表 1 普拉克素常见不良反应发生率（％）（略）
                                 
   四、药物相互作用 
   西咪替丁可抑制肾小管的分泌，因而可增加普拉克索的血药浓度。抗精神病药物氟哌啶醇、氯丙嗪及其他多巴胺能拮抗剂如胃复安，可降低药物疗效。本药用作辅助抗胆碱药与三环类抗抑郁药及苯二氮卓类药同时使用或与雌激素台用时应减少用量。将本药作为辅助治疗，可根据个体情况逐渐减少左旋多巴的剂量。孕妇及哺乳期妇女禁用。