ECOG4599研究证实了抗血管生成方向的正确性
ECOG4599是第一项证明分子靶向药物与化疗药物联合在肺癌治疗中有效的大型Ⅲ期临床研究，也是抗血管生成药物在肺癌治疗中与化疗合作成功的第一个范例。
该研究对878例非鳞癌性非小细胞肺癌（NSCLC）患者采用紫杉醇/卡铂加血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐单抗（CP+B）与单纯紫杉醇/卡铂（CP）化疗进行比较。结果显示，两组中位生存期分别为12.5个月对10.2个月，由于加用了贝伐单抗（Avastin）而使生存期提高了2.3个月（P=0.007）。就生存期而言，这是当代（第3代）化疗方案在晚期肺癌治疗中所取得的最好成绩，同时也是分子靶向治疗中的抗血管生成药物与化疗结合的结果。两组无进展生存期分别为6.4个月对4.5个月（P<0.0001），有效率分别为27.2%对10.0%（P<0.0001）。因此，CP+B方案已成为ECOG的标准方案，用来与今后的更新的方案做对比。
以上研究奠定了抗血管生成方向在肺癌治疗中的正确性和有效性。在此基础上，如果患者已多次化疗无路可寻或由于各种原因不适宜化疗，是否有多靶点同时阻断的生物治疗可以一试呢？如联合阻断VEGF和表皮生长因子受体（EGFR）。Herbst等在一项Ⅱ期研究中对40例非鳞癌性NSCLC患者进行了尝试。其中55%的患者都接受三线或以上治疗，95%为白种人，77.5%为吸烟者，52.5%为男性。在这样一个各种因素都不太有利的群体，研究者发现，联合使用贝伐单抗和埃罗替尼（Tarceva）可以取得20%的有效率和65%的稳定率，患者中位生存期为12.6个月，1年生存率为54.2%，中位无进展生存期为7个月。这些在其他二线治疗中看不到的好成绩，给了大家极大鼓舞。一项计划序贯联合ECOG4599的含义（即贝伐单抗加化疗）和本研究内容（贝伐单抗加埃罗替尼（Tarceva））的大型Ⅲ期研究正在运作中，预计纳入1100例患者，我们拭目以待。
寻求EGFR抑制剂治疗NSCLC的突破口
在二线及二线以上治疗中，阻断EGFR信号传导的小分子化合物埃罗替尼（Tarceva）值得一提。BR.21研究首次（相对ISEL研究而言）证实，与安慰剂相比，埃罗替尼（Tarceva）在中位生存期上有优势，分别为6.7个月对4.7个月（P<0.001），1年生存率分别为31%对21%，6个月PFS分别为25%对10%（P<0.001）。在亚组分析（如性别、种族、吸烟史和病理类型等）显示，相对而言，埃罗替尼（Tarceva）的受益面很广，对非东方人、男性、吸烟者、鳞癌都有效。而ISEL研究中的吉非替尼在东方人、女性、非吸烟者、腺癌中才有优势。能够预测埃罗替尼（Tarceva）生存益处的生物学指标首先是EGFR基因拷贝数量（P=0.008），其次是EGFR蛋白的高表达（P=0.02），而EGFR突变似乎影响不大（P=0.45）。而在ISEL研究中，EGFR突变是吉非替尼疗效的很重要的预测指标。两种药物为何有此差别还有待进一步深入研究。
在吉非替尼和埃罗替尼（Tarceva）与化疗联合用药的4项大型Ⅲ期研究（INTACT1、INTACT2、TALENT和TRIBUTE）中，均未看到联合用药对生存期有益，其确切原因至今仍在探讨中。但值得注意的是，TRIBUTE亚组分析显示，从不吸烟者埃罗替尼（Tarceva）与紫杉醇/卡铂联用时却有格外长的生存期，为22.5个月对10.1个月（HR为0.49，P=0.01）。在研究EGFR小分子化合物阻断剂与化疗药的相互作用机制时，有人认为，吉非替尼或埃罗替尼（Tarceva）能将癌细胞阻挡在G1期，从而影响了S期和G2期的顺利发展，最终干扰了M期的有丝分裂。而紫杉醇恰恰作用在M期的微管合成环节，因此受到干扰而不能发挥作用。由此认为，在给药顺序上是有讲究的，需要认真设计。但是吸烟对这些环节有何影响尚不得而知。这些在总结果为阴性的悲观中的无意发现又提示我们，只要打破某些环节，原来的设计思想（即化疗加EGFR阻断可以提高疗效）还是可以实现的，问题是在混沌中要能找出突破口。
ERCC1基因表达对NSCLC疗效的预测价值
另一项针对ERCC1基因表达的个体化治疗是采用非铂方案与含铂方案作对比。结果显示，晚期肺癌患者根据其肿瘤组织表达ERCC1 mRNA的情况选择接受不同的化疗方案，低表达者选用含铂的多西他赛/顺铂方案，高表达者选用非铂的多西他赛/吉西他滨方案，对照组不论其ERCC1 mRNA的表达情况均使用常规含铂的多西他赛/顺铂方案。结果显示，含多西他赛/顺铂的方案对ERCC1 mRNA低表达肺癌患者的有效率达56.6%，效果最好；非铂的多西他赛/吉西他滨方案治疗ERCC1 mRNA高表达的NSCLC，有效率为37.7%，对照组为40.4%，ERCC1 mRNA低表达组与其他两组相比，差异有统计学意义（P=0.02）。因此，肿瘤组织的ERCC1 mRNA水平可用于预测含铂两药方案对NSCLC的疗效。
总之，虽然NSCLC的治疗遭遇空前困难，处于停滞不前的状况，但分子靶向药物的问世，根据不同基因表型的个体化治疗的进展等，给我们带来了新的希望，为我们指明了前进的方向。相信不久的将来，随着对人类基因组学中功能性基因组和支配肺癌的基因组的深