患者男性,26岁,主因“发现血小板减少、乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阳性6年,转氨酶升高2周”于2005年6月2日入院。
患者于6年前无明显诱因反复发生鼻腔、牙龈出血,每次量少,可自行止住,就诊于当地医院,查血常规示血小板(PLT)减少(具体不详),血HBsAg阳性,丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常,给予口服利可君等治疗。此后,数次复查均示PLT减少,HBsAg、乙肝病毒e抗体(HBeAb)、乙肝病毒核心抗体(HBcAb)阳性,ALT正常。
8周前,查血常规示白细胞(WBC)2.12×109/L、血红蛋白(Hb)155 g/L、PLT 54×109/L,PLT抗体阳性,当地医院诊断为“特发性血小板减少性紫癜”,先后予口服泼尼松(30 mg/d×7 d,60 mg/d×7 d)、静脉应用地塞米松(9 mg/d×14 d)、甲泼尼龙(24 mg/d×10 d)等药物治疗,用药1周时查血ALT为 31 U/L。
用药6周时复查血常规示WBC 5.42×109/L、Hb 169 g/L、PLT 28×109/L、ALT 103 U/L(表),血HBsAg、乙肝病毒e抗原(HBeAg)、HBeAb、HBcAb阳性,腹部B超示弥漫性肝病,脾大。
遂停用糖皮质激素,并给予口服复方甘草酸苷片等治疗。于1周前(即停激素后1周)复查血ALT 为118 U/L,胆红素升高(表)。患者感觉乏力、腹胀、食欲减退、尿量减少、尿色深,来我院查血常规示WBC 2.67×109/L、Hb为 134 g/L、PLT 38×109/L,腹部B超示可疑肝硬化,门静脉宽度为14 mm,脾大,腹水,为进一步诊治收入院。
既往无结核病、高血压、糖尿病等病史,无输血、手术史,无饮酒史,无药物过敏史,未婚,个人史无特殊,家族中无乙肝或类似患者。
患者查体:一般状况尚可,神志清,精神稍差,库兴综合征面容,面部及背部皮肤可见大量突出皮面的皮疹(痤疮),巩膜黄染,肝掌可疑阳性,未触及浅表淋巴结肿大,心肺听诊无异常,腹部膨隆,无压痛,肝肋下未触及,脾肋下2 cm,质地中等,腹部移动性浊音阳性,肠鸣音正常,双下肢无水肿。
入院诊断:乙肝肝硬化(失代偿期),门脉高压症,脾机能亢进,腹水。
表 患者肝功能等检查结果
| 时间 | HBV DNA | ALT | AST | 白蛋白 | 球蛋白 | 总胆红素 | 直接胆红素 | PTA |
| (copies/ml) | (U/L) | (U/L) | (g/L) | (g/L) | (μmol/L) | (μmol/L) | (%) | |
| 激素应用1周 | 31 | 41.7 | 32.2 | 9.3 | 5.2 | |||
| 激素应用6周 | 103 | 55 | 29 | 27.2 | 32.5 | 15.4 | ||
| 停激素1周 | 118 | 81 | 32.1 | 28 | 70.6 | 34.5 | 62.3 | |
| 停激素2周（入院时） | >5×107 | 112 | 92 | 27.6 | 25 | 51.1 | 28.0 | 53.3 |
| 入院2周 | 6.19×105 | 129 | 285 | 34.7 | 22 | 164.2 | 109.1 | 33.8 |
| 入院3周 | 7.59×102 | 95 | 186 | 29.6 | 24 | 588.4 | 306.4 | 11.7 |
诊治经过
入院后查HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性,乙肝病毒(HBV)DNA>5×107 copies/ml。血ALT和胆红素水平明显升高,丙肝病毒抗体及RNA阴性,甲肝、戊肝、巨细胞病毒、EB病毒等IgM抗体阴性,血清自身抗体阴性,血清铁及铜蓝蛋白、肌酐、血脂等水平正常,血糖正常,甲胎蛋白阴性。查腹水WBC 0.05×109/L,单个核细胞为主,腹水细菌培养阴性。胃镜示食管静脉中度曲张。
患者乙肝肝硬化诊断明确,病毒复制活跃,血清转氨酶和胆红素明显升高。征得患者及家属同意后,给予口服拉米夫定(LAM,100 mg/d)抗病毒治疗,同时给予护肝、利尿及微生态制剂等对症支持治疗。
3周后,患者发生HBeAg血清转换(HBeAg转阴,HBeAb出现),HBV DNA降至7.59×102 copies/ml,但乏力、腹胀明显,黄疸进行性加重,凝血酶原活动度(PTA)进行性降低(表),血清甘油三酯及总胆固醇水平降低,患者及家属拒绝接受肝移植或人工肝辅助治疗。
患者随后出现腹痛,查腹水WBC 0.41×109/L,多形核中性粒细胞(PMN)70%。血及腹水培养有大肠杆菌生长,诊断为自发性细菌性腹膜炎及脓毒症。遂给予头孢噻肟(药敏试验证实为敏感)治疗,患者腹痛症状缓解,复查腹水WBC及PMN减少,但渐出现嗜睡,血氨升高(231 μmol/L),加量鸟氨酸-门冬氨酸、乳果糖等治疗,患者病情无好转,尿量进一步减少,血肌酐升高至150.3 μmol/L,于2005年6月26日抢救无效死亡。
讨论
1. 免疫抑制治疗致HBV再活动原因及预后分析
本例青年男性患者既往多次查血为“小三阳”,ALT正常,虽未行血清HBV DNA及肝脏组织学检查,但至少无明显的临床肝炎活动。患者接受大剂量激素6周后发生乙肝再活动,表现为HBeAg血清逆转(HBeAb消失,HBeAg重新阳性)及高水平的HBV DNA(>5×107 copies/ml),转氨酶和胆红素水平明显升高,凝血酶原时间延长。在患者停用激素前,予以查血HBsAg、HBeAg、HBeAb、HBcAb示阳性,可能正处于HBeAg血清逆转中。
HBsAg阳性者接受免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗期间或之后,有20%~50%可发生不同程度的HBV再活动,绝大多数为无症状肝炎,但也可发生黄疸型肝炎,病死率为5%~40%。
这种HBV再活动一般分为两个阶段,首先是免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗期间,病毒复制显著增加,HBV DNA水平较基线值升高>10倍或绝对值>1 × 109copies/ml,导致大量肝细胞感染;第二阶段是停用免疫抑制剂或细胞毒性药物后,患者免疫功能恢复,免疫介导使被HBV感染的肝细胞受到破坏,临床上表现为肝炎、肝衰竭甚至死亡。
体外研究表明,皮质激素可通过刺激HBV转录以及可结合至HBV基因中的肾上腺皮质激素应答元件而增进HBV增强子Ⅰ的表达,从而促进病毒DNA及RNA复制及转录。
2. 如何应对免疫抑制治疗所致的HBV再活动
本例患者发生乙肝再活动后,给予LAM抗病毒以及对症、支持等治疗,未能阻止肝功能衰竭及多种严重并发症的发生。
研究显示,乙肝再活动后的患者接受LAM治疗后病死率仍高达20%,推测是由于未能在大量肝细胞坏死及严重肝损伤前及时给予抗病毒治疗,最好是在监测发现HBV DNA水平开始升高、而ALT水平尚未升高之前即给予LAM治疗。
在对本例患者用激素之前及期间,未监测其血清HBV DNA及ALT水平。在停用激素时ALT及胆红素水平升高、白蛋白水平降低,表明患者已发生明显的乙肝再活动且有肝功能失代偿迹象,来我院就诊时,已错过LAM最佳治疗时机。
许多研究表明,对于HBsAg阳性者,在应用免疫抑制剂或细胞毒性药物之前给予LAM预防性治疗的疗效优于HBV DNA水平升高后才进行LAM治疗,因为已发生HBV DNA水平升高再给予LAM,不能阻止大多数患者肝炎活动的发生。因此,美国、欧洲、亚太地区及我国的现行临床指南或共识都推荐:对于HBsAg阳性者,不论其HBV DNA水平高低、ALT是否升高,均应在用免疫抑制剂或细胞毒性药物前1周即开始预防性抗病毒治疗。
对于所有接受免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗者,均应行血HBsAg的检测;如HBsAg阳性,还应进一步检测HBV DNA和ALT水平;只要HBsAg阳性,就应在免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗开始前1周给予LAM预防性治疗。
对于HBsAg阴性、但HBcAb阳性或伴随HBsAb阳性的患者,如果应用一般的免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗,仅须密切监测。如果应用利妥昔单抗,则须行预防性抗病毒治疗。