—间断口服sorafenib(BAY 43-9006)治疗复发难治性的急性髓系白血病的临床Ⅰ期研究

   背景:大约30%的AML患者发生Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)内部连接重复突变和点击因突变，并且发生这种突变预示着预后不良。sorafenib是一种口服的多靶点激酶抑制剂，有很强的抗FLT3突变的作用。基于临床前研究的结果，这一研究用于评价口服sorafenib的疗效。

  方法:这一临床Ⅰ期研究sorafenib治疗14例复发难治性的急性髓系白血病(AML)和1例高风险的MDS患者的有效性和安全性。患者被随机分为2组：A组8例，每周口服5天sorafenib；B组8例，每21天使用sorafenib14天。两组剂量水平(DL)1为200mg每天2次，21天一个疗程。接下来的剂量水平依次为每天600，800和1200mg，采用标准的3+3的设计方案。用治疗前和治疗后的外周血和骨髓样本评价FLT3的情况，磷酸化以及全部FLT3和ERK的表达。

  结果:10例患者(67%，全部为AML患者)接受至少1疗程的sorafenib治疗，5例没有继续治疗(A组3例，B组2例)：3例因为疾病进展，2例由于合并感染。至少接受1疗程治疗的患者剂量水平为：DL-1(4例)或DL-2 (6例)。患者的中位年龄为61岁(51-81)，既往接受的中位疗程数为4(1-6)。从诊断到接受sorafenib治疗的时间为9个月(5-46)。sorafenib耐受良好，MTD没有到达，接受至少1疗程的sorafenib治疗的10例患者中有6例有效。但是有效是短暂或仅出现在有FLT3-ITD突变的患者身上。治疗前和治疗后外周血原始细胞的中位数分别为59%和0(P=0.008)，骨髓为66%和33%(P=0.03)。在sorafenib治疗后(0、2、24、120小时)检测患者FLT3-ITD磷酸化情况，结果证实3/3发生FLT3磷酸化，5/5ERK发生磷酸化。

   结论:sorafenib是安全的，在相对低剂量时表现出令人鼓舞的活性，特别是对FLT3-ITD突变的患者有效。[2007 ASCO Annual Meeting Abstract No：7018]