慢性淋巴细胞白血病(CLL)   是成人最常见的白血病,是一种慢性难以治愈的造血系统恶性肿瘤。细胞凋亡的抑制和细胞周期阻滞是该病的主要病理变化。近年来,在诊断手段上的改进对确定疾病的预后和治疗措施的选择有重要影响。嘌呤类似物、针对特异抗原的单克隆抗体及骨髓清除等方案的应用为CLL 的治疗提供了新的策略。本文就CLL 的治疗进展作重点阐述。 
   1 　苯丁酸氮芥 
   苯丁酸氮芥是一个具有双重功能的烷化剂,除临床试验外,仍为CLL 的标准治疗药物。应用该药后患者的存活时间与综合化疗法如CHOP 方案(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松和多柔比星) 和COP 方案(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松) 等相似。苯丁酸氮芥治疗的诱导缓解率可达到40 % ,但完全缓解率仅 3 % ,且缓解持续时间较短(平均14 个月) 。由于使用方便、并发症发生率低,苯丁酸氮芥仍被认为是状较少的老年CLL 患者的首选药物。有症状的年轻患者,为达到更有效的诱导缓解,倾向于使用氟达拉滨(fludarabine) 治疗。如果应用苯丁酸氮芥后疾病无进展期可达6～12 个月,则可继续应用该药;如果用药后或治疗过程中病情加重,则应改用其他细胞生长抑制剂,如包括氟达拉滨、苯达莫司汀(ben2damustine) 等药物的治疗方案。 
   2 　氟达拉滨 
   嘌呤类似物氟达拉滨是单剂治疗CLL 最有效的药物。一些研究已经探讨了体外CLL 细胞对该药敏感性和耐受性的分子基础,但体外细胞敏感性与凋亡相关调节蛋白表达的关系尚未明确。氟达拉滨的临床疗效呈剂量依赖性,通常应用方法为每4周的第1～5 天给予25 mg·m- 2 ,用至6 个周期。由于单用疗效好,该药被认为是CLL 的一线治疗药物。作为对CLL 患者的初次治疗, 缓解率可达80 % ,完全缓解率可达60 %;对于曾用该药成功治疗后复发的患者,该药的缓解率可达83 %;对于对氟达拉滨有反应的复发CLL 患者,再次应用含该药的治疗方案仍有高达67 %和83 %的有效率;如果应用烷化剂治疗后复发,则氟达拉滨治疗只能使29 %的患者部分缓解,完全缓解率仅有3 %。与苯丁酸氮芥相比,氟达拉滨总有效率及完全缓解率均较高,且病情无进展存活期较长,但存活时间与苯丁酸氮芥无明显差异。研究表明,对先前未经治疗的CLL 患者,氟达拉滨诱导的总缓解率与CHOP 方案相似,但临床缓解率增高且耐受性改善。与CHOP 方案和氟达拉滨相比,CAP 方案(环磷酰胺、多柔比星和泼尼松) 的总缓解率较低。由于临床疗效差,此方案不再继续应用。虽然氟达拉滨能有效地达到完全缓解,但应用分子技术仍可检测到最小残留病灶的存在。因此,已进行一些研究探讨将氟达拉滨与其他细胞生长抑制剂合用的疗效。氟达拉滨的主要副作用为骨髓抑制和淋巴细胞减少,且伴有CD4 + T 细胞特异性损害。因此,当与皮质类固醇合用时,增加了感染的危险。如果将之应用于白细胞计数较高的CLL 患者,则可引起肿瘤消退综合征。诱发自身免疫性溶血性贫血(AIHA)是氟达拉滨的又一特殊并发症。如果AIHA 发生在氟达拉滨治疗前或治疗期间,则不宜应用该药。 
    3 　克拉屈滨 
    克拉屈滨(cladribine , 22氯脱氧腺苷, 2 CdA) 是一种在治疗CLL 方面与氟达拉滨有相似临床效应的嘌呤类似物。使用方法为以0. 1 mg·kg - 1持续输注7 d 以上或以每日0. 12 mg·kg - 1输注2 h ,连续5d。两种方案可重复6  次。克拉屈滨治疗的临床有效率和副作用与氟达拉滨相似。作为一线治疗可达到47  %的完全缓解率。与苯丁酸氮芥和泼尼松合用相比,克拉屈滨与泼尼松合用可提高完全缓解率和总有效率,延长无进展存活期,但总存活时间与前者并无差别。 
   4 　苯达莫司汀 
   苯达莫司汀是一种与环磷酰胺和氟达拉滨无交叉耐药性的烷化剂。对各种恶性淋巴瘤均有疗效。该药对CLL  的疗效已进行过研究,但试验患者数量有限且缺乏随机试验资料。对23 名CLL 患者使用苯达莫司汀治疗,年龄不超过70 岁者,剂量为6mg·m- 2  ;年龄大于70 岁者,则给予50 mg·m- 2 ,连用5 d ,28 d 后重复使用。结果表明,总有效率为75 %(15/ 20) ,20  名患者中6 名达到完全缓解,与治疗相关的死亡率为13 %(3/ 23) 。对于进行过大剂量先期治疗的CLL 患者,每4 周的第1 和2  天给予苯达莫司汀100 mg·m- 2 ,完全和部分缓解比例分别为7/ 17和5/ 17 。毒副作用可以耐受,且只有1 例并发3  级感染。在德国,一项以苯达莫司汀作为CLL 一线治疗药物的研究还正在进行。 
   5 　利妥昔单抗 
   利妥昔单抗(rituximab) 是近年来开发的靶向抗原的治疗非霍奇金淋巴瘤的重要药物之一,是一种嵌合型单克隆抗体,结合于B 淋巴细胞表面的CD20抗原。该抗原的表达局限于B 细胞型恶性肿瘤中,在B2CLL 中的表达量较其他非霍奇金恶性淋巴瘤为低。 
   5. 1 　作用方式 
   抗CD20 单克隆抗体有多种作用机制,其一为补体依赖的细胞毒作用(CDC) 。33 名B2CLL 患者的体外研究显示,CD20 的水平与细胞溶解效应呈线性相关。阻断实验证明,补体抑制剂CD46 ,CD55 和CD59 在调节抗CD20 介导的CDC  中起重要作用。进一步研究证实,利妥昔单抗体外细胞毒效应涉及补体和反应氧的种类,与半胱天冬酶(caspase)  无关。但这些体外实验与体内效应的关系尚未明确。白血病细胞表面CD20 的表达水平与利妥昔单抗的疗效无相关性。 
   5. 2 　不良反应 
   一般来讲,利妥昔单抗的副作用轻微且可耐受,但由于TNF2α及IL26  等细胞因子释放的增多,使循环血中白血病细胞数量增加,从而增加了副作用产生的危险。如果给予及时的治疗,多数患者的发热、寒战、皮疹及恶心等症状可迅速消除。当外周血白细胞数目较高时,利妥昔单抗治疗可导致严重的与输注相关的细胞因子释放综合征。与常规的细胞生长抑制药物相反,利妥昔单抗不产生明显的造血系统毒性,因此可作为应用其他药物治疗失败后骨髓储备缺乏患者的单一治疗药物。

    5. 3 　单剂量试验 
    利妥昔单抗的疗效已通过几项Ⅱ期临床试验得以证实。利妥昔单抗使用剂量为375 mg·m- 2 ,每周3 次,持续4 周,总有效率为45 % , 完全缓解率为3 % ,平均有效持续时间为10 个月。将剂量提高至每周2 250 mg·m- 2 ,4 周后有效率提高。与烷化剂相比,单用利妥昔单抗有效率未见增高,因此需要探讨该药的其他应用方法或与其他细胞抑制剂合用。而且,该药的维持治疗需进一步探讨。

    5. 4 　联合治疗 
    德国一项多中心试验研究了氟达拉滨和利妥昔单抗合用的方案。一方案为氟达拉滨与利妥昔单抗以25 mg·m- 2的标准剂量使用1～5 d ,共4 个周期;另一方案为375 mg·m- 2每4 周使用4 次。利妥昔单抗使用前给予氟达拉滨治疗2 个周期以降低淋巴细胞计数,结果29 名患者中,总有效率为90 % ,完全缓解率为34 % ,平均有效持续时间不到6 个月;在102名经过预处理的CLL 患者中,联合使用环磷酰胺、氟达拉滨和利妥昔单抗,有效率可达72 %(完全缓解率达23 %) ;在79 名未经化疗的CLL 患者中,有效率可达95  %(完全缓解率达66 %) 。总之,利妥昔单抗与氟达拉滨合用或与环磷酰胺和氟达拉滨合用对经过或未经预处理的患者都有较高的疗效。 
    5. 5 　重复治疗 
    重复应用利妥昔单抗似乎可行且不增加毒副作用。应用利妥昔单抗维持治疗超过6 个月并未发生过敏反应。 
    6 　阿来珠单抗 
     嵌合型单克隆抗体阿来珠单抗( alemtuzumab ,Campath21H) 可结合CD52 ,该抗原存在于95 %的人类淋巴细胞和单核细胞中,在恶性B2CLL 包括CLL和原始淋巴性白血病细胞中高表达。 
    6. 1 　作用方式和不良反应 
    阿来珠单抗的作用机制包括补体依赖的细胞溶解及抗体依赖细胞介导的细胞毒作用,体内外研究显示, 阿来珠单抗通过半胱天冬酶23 依赖的通路促进了跨膜信号转运并诱导调亡。阿来珠单抗治疗的主要不良反应为感染。这可能与抗体诱导的长期淋巴细胞减少有关。在先前曾应用化疗或肿瘤进展期时更为严重。与该药相关的不良反应包括发热、寒战、皮疹、恶心、腹泻及高血压,发生率可达80
%～90 %。应用皮质类固醇和抗组胺药可得以控制。感染包括卡氏肺囊虫( Pneumo2cystis carini) 、巨细胞病毒性肺炎(CMV) 、肺曲菌病和播散性结核病。因此,应用阿来珠单抗时应预防卡氏肺囊虫感染,并对CMV 病毒进行检测。 
   6. 2 　临床试验 
   阿来珠单抗的用法为每周3 次,每次30 mg ,最大剂量可用至12～16 周。该药对93 名应用烷化剂或氟达拉滨治疗后复发或难治性的B2CLL 患者的安全性、临床疗效等方面的研究结果表明,总有效率为33 % ,完全缓解率为2 % ,部分有效率为31 % ,平均有效期为1. 5 个月,维持至进展期时间为4. 7 个月。总之,对复发或难治性CLL 患者,阿来珠单抗疗效好且毒副作用可以耐受。但该药诱发感染的发生率高于利妥昔单抗。阿来珠单抗与传统的细胞生长抑制剂合用的疗效及不利方面,还有待于今后进一步探讨。

    7 　新型治疗药物 
   一些新开发的药物在CLL 治疗的体外实验和临床试验中已显示出令人鼓舞的前景。缩肽(dep2sipeptide) 类如FK2228 和FR2901228 在体外显示出对B2CLL 细胞选择性的毒性作用,有待于临床试验以评价其治疗潜力。 
   苔藓抑素(bryostatin)21 是从海洋中的多室草苔虫( Bugula neritina) 幼虫中提取的一种天然产物,具有蛋白激酶C 的功能。在经少量患者的临床试验中,苔藓抑素21 显示出治疗CLL 的临床疗效。激酶抑制剂黄酮吡多(flavopiridol) 在体外显示出对CLL  细胞的毒性作用,研究人员观察到与黄酮吡多相关的抗凋亡蛋白Bcl22 在体外细胞中的表达减低,故可解释该类药物的促凋亡作用。目前,正在进行黄酮吡多临床疗效的研究。应用自动免疫接种方法来治疗CLL 正在努力之中。由于CLL 的病理生理学和临床进程受CLL 细胞中bcl22 高水平表达所影响,因此bcl22 反义寡核苷酸(ODN) 作为一种治疗选择正在进行评估。ODN可抑制体内多种肿瘤生长,且不良反应可耐受。在体外,bcl22 反义ODN 可诱导CLL 细胞凋亡并明显增加对苯丁酸氮芥的敏感性。因此,对于反义药物在治疗CLL 上的临床应用应进行进一步研究。 
    8 　大剂量化疗和自体干细胞移植 
    70 岁以下的CLL 患者,大剂量化疗后自体干细胞移植的应用越来越多。结果显示,移植相关的死亡率为4 %～19 %。自体干细胞移植常因污染了白血病细胞而致移植失败,因此,已设计各种骨髓清除技术以使移植干细胞的肿瘤细胞含量降至最低。 
    另一影响干细胞移植成败的关键因素是白血病细胞对预处理的敏感性。完全缓解的患者预后明显较其他患者为好,移植前应用至多一种化疗药物即获完全缓解的患者,移植后存活率较高。自体干细胞移植后,大约80 %的患者可达完全缓解。40 %～50 %患者存活达到4 年。不幸的是,多数研究中,50 %的患者4 年后复发且未观察到存活曲线的平台期。预测复发的关键因素是检测最小残留病灶(MRD) 。目前的研究结果显示,大剂量化疗后自体干细胞移植仍然不能治愈CLL 。 
    9 　大剂量化疗和异基因干细胞移植 
   骨髓清除治疗后进行异基因干细胞移植的患者死亡率达25 %～50 % ,因此,较少患者选择此类疗法。与自体移植相比,在10 %～25 %的复发患者中,40 %～60  %的异基因移植患者存活曲线显示了一个平台期。显然,移植物抗白血病效应可改善存活率,供者淋巴细胞输注可改善临床预后。与自体移植不同的是,异基因移植患者MRD 的存在并非疾病复发的预测因素,这进一步支持了移植物抗白血病效应的重要生理学作用。 
    近来的研究发现,重视CLL 患者的敏感性、疾病分期、年龄、一般状况、分子遗传学特性及前期用氟达拉滨治疗,可使异基因移植的临床疗效获得改善。由于移植前完全清髓似乎对疗效无决定作用,已开始试用非清髓疗法。包括应用氟达拉滨、美法仑、小剂量全身放疗及抗胸腺C 球蛋白免疫抑制剂等取代CLL 的完全清髓,有利于供者干细胞输注及移植物抗白血病效应的产生。尽管目前该项研究仅有初步结果,但非清髓治疗后异基因干细胞移植似乎是一种有吸引力的治疗方法。

   10 　最小残余病灶 
   应用流式细胞仪采用高灵敏度的四种染色方法可检出外周血或骨髓中残留的白血病细胞,分子水平的检测法对检测MRD 更敏感。CLL 治疗后MRD的检测与不良预后和总的存活率明显相关。然而,强化治疗后无MRD 患者的长期疗效仅获得少量资料,因此,为改善CLL 患者的存活状况,应进行进一步研究评估MRD。 
     11 　展望

     尽管已进行了大量研究,但CLL 患者的存活率仍未得到改善。因此,迫切需要新的策略来改善预后。在许多可行的方法中,将疗效好的单克隆抗体(如阿来珠单抗) 与传统的化疗药物(如氟达拉滨)
联合使用是一种很有前景的方法;应用免疫毒素或放射免疫结合物可改善抗体介导的细胞毒效应;靶向白血病细胞的双重特异性抗体可进一步增加抗体的免疫潜力,补充和活化辅助细胞;治疗性抗体所识别的抗原并非特异表达在肿瘤细胞表面,也表达在正常细胞中,抗基因型抗体由于可识别患者特异的B细胞型淋巴瘤单克隆免疫球蛋白结构,从而解决了这一问题。未来的研究将集中于控制非清髓性化疗之后的移植后免疫缺陷。相信一系列新的策略将有助于临床改进治疗方案,为治愈此类慢性造血系统恶性肿瘤带来希望。

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