本届ESMO大会淋巴瘤领域的研讨内容主要集中在对多发性骨髓瘤(MM)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)治疗的新认识上。新药治疗和自体造血干细胞移植(ASCT)仍然是MM治疗领域备受关注的焦点,CLL治疗指征的提出也令人耳目一新。
新药治疗
沙利度胺
沙利度胺治疗复发或难治MM的有效率为14%~48%。TD(沙利度胺+地塞米松)方案的客观有效率(ORR)为45%,对30%的沙利度胺单药无效患者仍有效,已成为常规化疗或大剂量化疗(HDT)后复发低危患者的常用方案。
TD和TAD(TD+多柔比星)方案诱导治疗的初治患者,其ORR和非常好的部分缓解(VGPR)+完全缓解(CR)率均优于VAD(长春新碱+多柔比星+地塞米松)方案。TD+顺铂+多柔比星+环磷酰胺+依托泊苷(DTPACE)用作解救方案。TCD(TD+环磷酰胺)方案效好、低毒、方便,较受欢迎。
对老年患者,MPT(美法仑+泼尼松+沙利度胺)方案的疗效优于2周期VAD方案+美法仑100 mg/m2+干细胞支持。对年龄>75岁老年患者,中剂量MPT方案效果较好,毒性少;TD方案治疗的有效率高于MP(美法仑+泼尼松)方案,但患者生存获益不大。
沙利度胺已试用于维持治疗。双次ASCT后沙利度胺维持治疗者的3年无事件生存(EFS)率和4年总生存(OS)率均显著提高。单次ASCT后,沙利度胺+泼尼松维持治疗者的无进展生存期(PFS)显著延长,2年和3年的OS率也略优于泼尼松单药。
来那度胺
来那度胺单药治疗难治MM患者的部分缓解(PR)率为17%~29%,对沙利度胺和硼替佐米耐药或难治患者也有效。联合地塞米松可提高有效率、延长疾病进展时间(TTP)和OS,可消除t(4;14)和13号染色体缺失等不良预后因素影响。联合化疗对复发难治患者疗效显著,但毒性明显。
对初治患者,RD(来那度胺+地塞米松)方案较TD方案更安全有效。对年龄>65岁的患者,MPR(MP+来那度胺)方案治疗的有效率为81%,CR和VGPR率分别为24%和48%,1年EFS和OS率分别为92%和100%。
硼替佐米
硼替佐米±地塞米松对复发难治患者的疗效显著,硼替佐米单药的疗效优于大剂量地塞米松,可显著改善ORR、TTP和OS,一线治疗的ORR为40%,CR+接近CR(nCR)率为10%;联合地塞米松作为预处理方案进行ASCT的疗效显著,且不影响干细胞采集质量。VMP(MP+硼替佐米)方案一线治疗老年患者,ORR和CR+nCR率分别为89%和43%,中位TTP显著延长,疾病进展风险减半,OS改善。
新药联合治疗
硼替佐米+沙利度胺+地塞米松对初治患者疗效显著,优于TD方案。VMPT(硼替佐米+沙利度胺+MP)方案对复发患者疗效显著。硼替佐米与来那度胺有协同作用,联合治疗对难治MM患者的ORR为58%,CR+nCR率为6%,对初治MM患者的有效率为97%,CR+VGPR率为35%。
新药联合可能成为骨髓瘤治疗的主要方案,但药物毒性可能叠加。
新型靶向药物如热休克蛋白(HSP)抑制剂、新的蛋白酶体抑制剂carfilzomib等不断问世,但其疗效、最佳用药顺序、联合治疗策略等尚待阐明。
ASCT治疗
ASCT在MM治疗中的价值
HDT-ASCT已成为年龄<65岁、肾功能正常患者的标准一线治疗方案。近年来相关临床研究结果不一致,可能与随机分组的时机(确诊时或诱导治疗后)和ASCT时机选择有关。多数临床研究证实,ASCT可提高OS率和CR率,ASCT患者的PFS和OS均优于常规化疗者。常规化疗的疗效因新药的应用而得到提高,有望缩短与HDT-ASCT的PFS差距。建议采用新的CR、nCR和VGPR等疗效评价标准。
上世纪80年代,阿肯色(Arkansas)研究组首次提出双次增强化疗+ASCT的概念,其后,法国IFM研究组发现,首次ASCT达到CR或VGPR的患者未从双次ASCT中获益。但迄今为止,多数研究倾向于双次ASCT更有效。
ASCT前后的新药治疗
ASCT前的诱导治疗中,TD方案或TAD方案诱导治疗的有效率和VGPR率优于地塞米松或VAD方案,但CR率≤10%。针对TCD方案的大规模随机临床试验正在进行,初步结果显示,在ASCT前后应用TCD方案均可获得较高的CR率。
Ⅱ期临床研究结果显示,ASCT前应用VD(硼替佐米+地塞米松)方案诱导治疗的有效率为66%~88%,CR+VGPR率为22.5%~31.0%,可与单次ASCT媲美,ASCT后患者的CR+VGPR率达55%,优于VAD方案,且患者耐受性好,仅周围神经病变较VAD方案略高,VD方案治疗不影响干细胞采集。因此,VD方案可作为ASCT前的标准诱导方案之一。
RD方案治疗初治MM的总有效率为91%,CR+VGPR率为56%,ASCT前患者的2年PFS率和OS率分别为83%和92%。来那度胺+大剂量地塞米松与+低剂量地塞米松的疗效比较显示,在年龄<65岁的患者中,低剂量地塞米松组的近期OS率较高。
含新药方案改善了ASCT前诱导治疗的疗效, TD或VD方案中增加第三种药物可能进一步提高疗效,但能否延长患者的PFS和OS尚待进一步明确。
4项有关沙利度胺维持治疗的随机临床研究显示,沙利度胺维持治疗可提高患者的CR率和CR+VGPR率,延长PFS,其中3项研究显示OS显著延长,但最适治疗时间不明确;13号染色体缺失者获益较少。硼替佐米和来那度胺维持治疗有可能消除细胞遗传学异常对预后的不良影响,相关临床试验正在进行中。
新药可否替代ASCT?
新药一线治疗显著改善了不宜行ASCT患者的预后,尤其是老年患者。法国IFM和意大利研究组的研究显示,在年龄>65岁的患者中,MPT方案治疗组的有效率和PFS均优于MP方案,接近HDT-ASCT的年轻患者,OS延长。故建议MP方案不再作为老年患者的标准治疗方案。
VISTA研究显示,MPV(MP+硼替佐米)方案治疗组的有效率显著优于MP方案组,CR率为35%,甚至高于HDT患者。来那度胺治疗也显示较高的CR+VGPR率,并延长PFS。有研究者提出,ASCT也许可不再作为MM一线治疗选择,但应在新药治疗的最初数月采集干细胞备用,以进一步探讨ASCT联合新药一线或解救治疗的意义。
治疗指征
本次大会提出了CLL的治疗指征:①无明显感染征象的发热、极度乏力、盗汗、体重减轻;②骨髓功能异常导致的进行性贫血或血小板减少;③巨大淋巴结肿大或淋巴结进行性肿大,巨脾或脾脏进行性肿大;④自体免疫性血细胞减少,激素无效;⑤外周血淋巴细胞计数迅速增加(倍增时间<6个月),明显低丙球蛋白血症或白细胞计数升高。不符合上述任何指征者可暂缓治疗。
对早期(Binet A,Rai 0)CLL患者,治疗可延缓疾病进展,但无生存获益。尚需明确哪些具有不良预后因素的早期患者可从早期治疗干预中获益。部分中期(Binet B,RaiⅠ/Ⅱ)患者呈惰性病程,可暂不治疗,但多数中期和晚期(Binet C,RaiⅢ/Ⅳ)患者需治疗。
治疗策略
苯丁酸氮芥可缓解症状,能否影响自然病程尚存争议,仅用于不耐受强烈化疗者。氟达拉滨是治疗CLL的有效药物,可提高CR率、延长PFS,但不延长OS。氟达拉滨联合其他药物可提高疗效,但对17p和11q缺失的患者疗效较差。
阿仑单抗治疗CLL的有效率为40%~89%,对初治患者更佳,对氟达拉滨耐药患者也可能有效。阿仑单抗联合激素或氟达拉滨的临床研究正在进行。
移植前获得CR是患者接受ASCT的必要条件。化疗耐药及有不良预后因素的患者,ASCT疗效差。ASCT不能治愈CLL,但可延长部分患者(对化疗敏感、无不良预后因素、在病程早期进行移植者)的生存时间。
异基因造血干细胞移植的治愈率为40%,但移植相关死亡率高,仅对难治、一般状况允许、愿承担治疗风险的CLL患者建议异基因移植,宜采用减低剂量强度的预处理方案。