骨Paget病(畸形性骨炎)是以一处或多处骨转换(骨形成及骨吸收)率显著升高为特征的一种骨病,可导致骨痛、骨骼畸形、病理性骨折、继发性关节炎、神经系统并发症和耳聋,在老年人群中有一定致死率。
双膦酸盐的问世推进了该病的治疗,但目前使用的口服双膦酸盐药物有几个缺点:① 需要患者在连续2~6个月内每天服药;② 生物利用度低,患者需在服药前后禁食;③ 患者在服药后需保持直立体位至少30分钟,以降低胃肠道并发症风险。静脉注射双膦酸盐制剂如帕米膦酸二钠需多次缓慢静脉给药,每次治疗需几个小时,对患者而言很不方便。
为提高患者对治疗的依从性,需要疗效更高且更持久、使用更简便的药物。唑来膦酸作为一种单剂静脉滴注(至少15分钟时间)的双膦酸盐药物,在既往研究中已被证实可增加绝经后女性骨矿密度,其疗效与口服双膦酸盐药物12个月相似。
《新英格兰医学杂志》2005年9月发表了一篇对两项随机双盲对照研究的汇聚分析,表明对于骨Paget病,唑来膦酸单剂注射治疗优于利塞膦酸钠口服治疗。
研究设计——两项随机双盲对照研究之汇聚分析
两项方案相同、各为期6个月、随机、双盲、有效药对照的临床研究在2002年1月至2004年3月之间进行,共纳入10国76个中心357例30岁以上、经影像学证实的骨Paget病患者。
患者被随机分为两组,分别接受下述两种方案之一治疗60天。A:唑来膦酸5 mg单剂静脉滴注至少15分钟时间,继以口服安慰剂药片;B:生理盐水单次静脉注射,继以口服利塞膦酸钠30 mg/d。所有患者同时服用钙剂1 g/d和维生素D2 400~1000 U/d。
主要疗效终点为6个月时的治疗反应率(定义为碱性磷酸酶水平正常化或超出参考范围中间值的总量下降至少75%)。
次要和探索性疗效变量包括:① 骨吸收生化标志物,如血清Ⅰ型胶原βC端肽水平和尿Ⅰ型胶原αC端肽与肌酐比值;② 骨形成生化标志物,如血清Ⅰ型胶原N端前肽水平;③ 患者生活质量,通过健康调查医疗转归研究36项简明量表(SF-36)进行评估。
将两项研究获得的数据进行汇聚分析。
研究结果——唑来膦酸单剂注射优于利塞膦酸钠每日口服治疗
血清碱性磷酸酶水平 与利塞膦酸钠组相比,唑来膦酸组患者血清碱性磷酸酶水平下降更迅速和显著。在6个月时,唑来膦酸组176例患者中169例(96.0%)对治疗有反应,而利塞膦酸钠组171例患者中仅有127例(74.3%)对治疗有反应(P<0.001)。唑来膦酸组患者中碱性磷酸酶水平恢复正常者比例显著高于利塞膦酸钠组(88.6%对57.9%,P<0.001)。唑来膦酸组患者到达首次治疗反应的中位时间更短(64天对89天, P<0.001)。唑来膦酸组患者较高的治疗反应率与年龄、性别、基线碱性磷酸酶水平、治疗史等因素无关。
其他骨转换生化标志物 骨形成生化标志物如血清Ⅰ型胶原N端前肽水平的变化模式与血清碱性磷酸酶相似,但幅度更大。在研究期内各时点,唑来膦酸组患者骨吸收生化标志物如血清Ⅰ型胶原βC端肽水平、尿Ⅰ型胶原αC端肽与肌酐比值均较利塞膦酸钠组下降幅度更大。由于破骨细胞是双膦酸盐的主要靶点,骨吸收标志物对治疗的反应较骨形成标志物更早出现。
患者生活质量 与基线对比,唑来膦酸组患者在第3和第6个月时SF-36量表各项的评分均有升高趋势,表明患者生活质量提高,而利塞膦酸钠组患者的结果较为混杂。
与利塞膦酸钠组相比,唑来膦酸组患者在治疗开始3个月时SF-36中躯体功能项目汇总评分显著改善, 在治疗开始6个月时整体健康评分显著改善。
与基线对比,唑来膦酸组患者在治疗开始后第3和第6个月时SF-36中躯体项目汇总评分均显著升高,这一改变显著大于利塞膦酸钠组患者在第3个月时的评分改变。
对SF-36所有项目的多变量分析均提示唑来膦酸较优。
不良反应 两组均无患者死亡。唑来膦酸组和利塞膦酸钠组患者出现不良反应(146例对133例)和严重不良反应(9例对11例)的概率相似。在注射后3天内,唑来膦酸组患者不良反应发生率是利塞膦酸钠组的两倍 (P<0.001), 主要是静脉注射含氮双膦酸盐所致流感样症状。这些症状一般为轻中度,多数患者在4天内缓解。此后,两组不良反应发生率相似。
疗效持续时间 两组中对治疗有反应的患者进入延长期研究,在核心研究结束后的随访期内(中位190天),利塞膦酸钠组82例患者中有21例(25.6%)治疗反应消失,而唑来膦酸组113例患者中仅有1例(0.9%)治疗反应消失(P<0.001)。
分析与讨论——唑来膦酸静脉注射治疗骨Paget病安全有效 该研究的目的是将唑来膦酸与目前作为标准治疗方案的一种双膦酸盐制剂进行直接对比,以验证唑来膦酸与传统治疗相比是否具有非劣效性。事实上,在疗效强度和持久性以及起效速度等方面,唑来膦酸表现更优。从反映病情严重程度的生化指标的转归来看,唑来膦酸5 mg静脉滴注至少15分钟时间可获得与传统口服疗法6个月相似或更好的效果。
双膦酸盐治疗骨Paget病时,缓解期长短很大程度上取决于骨转换最低值。因此,唑来膦酸较强和较持久的疗效提示两次治疗间期将明显延长,从而使治疗更方便,甚至可能影响远期并发症的发生风险。由于骨Paget病的一个主要临床问题是患者往往需要反复就诊,唑来膦酸疗效持久这一特点使之更适于治疗该病。
另一个值得注意的结果是,接受唑来膦酸治疗的患者不仅出现了生化指标的改变,生活质量也有改善,这提示从生化终点中观察到的获益将最终引起患者的临床获益。
这项研究提示,唑来膦酸对非肿瘤性骨病患者有较好的肾脏安全性,但我们也要注意,只有基线肌酐清除率>30 ml/min的患者才被纳入研究。流感样症状在接受静脉注射含氮双膦酸盐(包括唑来膦酸)的患者中很常见。另外,静脉注射双膦酸盐患者常出现无症状低钙血症,一般不需干预,但对于治疗开始前已存在低钙血症或维生素D缺乏的患者,必须纠正后再开始治疗。
总之,与利塞膦酸钠每日治疗相比,唑来膦酸单剂注射对骨Paget病患者产生了更快、更完全、更持久的疗效,并可改善患者的生活质量。
图1 血清碱性磷酸酶水平(均值±标准差)的变化
碱性磷酸酶水平(U/L) 阴影区代表绝经期前女性血清碱性磷酸酶水平正常范围32~110U/L 唑来膦酸 利塞膦酸钠
图2 出现治疗反应的患者百分比
反应率(%) 唑来膦酸 利塞膦酸钠 天