◆溶出度测定及采用统计手段进行不同药品的溶出度比较,对于直观、定量地考察药品差异,具有重要的临床意义。
◆进口阿德福韦酯(贺维力)溶出度显著优于其他两种国产制剂,可能是阿德福韦酯晶型差异和处方工艺差异的综合体现。
阿德福韦酯是一种核苷类广谱抗病毒药物,临床上用于抑制乙型肝炎病毒(HBV)活动复制,尤其用于治疗血清氨基转移酶持续升高、肝功能代偿的慢性乙型肝炎。目前阿德福韦酯的市售剂型包括片剂、胶囊剂等,我们对不同制剂在多种介质中的体外溶出特性进行评价,并采用2种非模型依赖法对其进行比较,这将有助于临床医师进行药物选择。
药品选择
对照试剂:阿德福韦酯对照品(葛兰素史克制药有限公司提供,纯度为99.92%)。
试验药物:阿德福韦酯片A制剂(以下简称A制剂,商品名:贺维力,葛兰素史克制药有限公司,批号:07070076);阿德福韦酯片B制剂(以下简称B制剂,商品名:代丁,天津药物研究院药业有限责任有限公司,批号:070647);阿德福韦酯胶囊C制剂(以下简称C制剂,商品名:名正,江苏正大天晴药业股份有限公司,批号:071106)。
方法
采用桨法进行阿德福韦酯制剂溶出度试验,采用紫外分光光度法测定3种阿德福韦酯制剂在4种介质[0.01mol/L盐酸溶液、0.1 mol/L盐酸溶液、蒸馏水和pH为6.5的磷酸盐缓冲液(PBS)]中的药物浓度。
溶出度的比较采用2种非模型依赖方法,即差异因子(f1)/近似因子(f2)法和溶出效率(DE)法。
结果
试验首先建立阿德福韦酯溶出度测定方法。紫外扫描结果表明,阿德福韦酯对照品在4种溶液中,在4 mg/L~24 mg/L浓度范围内均具有良好的线性关系。溶液稳定性实验结果表明,在室温避光条件下,阿德福韦酯对照品在4种溶液中6 h内吸光度均无明显变化。
3种阿德福韦酯制剂在4种介质中的溶出均有明显差异,A制剂的溶出速度及程度均显著高于另两种产品,在蒸馏水及pH 6.5的PBS中也有良好溶出。B和C制剂的DE显著低于A制剂,计算出的差异因子(f1)/近似因子(f2)表明其与A制剂明显不一致。
溶出介质影响制剂的溶出曲线
3种制剂在酸性介质中的溶出度均大于蒸馏水和PBS(pH 6.5)中的溶出度,表明溶出介质对3种制剂的溶出均具有一定程度的影响。
A制剂受溶出介质影响相对最小,A制剂在4种介质中均溶出迅速,盐酸溶液浓度对其溶出无明显影响(P>0.05),10 min溶出已近完全,在蒸馏水和PBS(pH 6.5)中的溶出曲线接近,5 min平均溶出量约40%,20 min溶出量约90%。
盐酸溶液浓度对B制剂溶出有显著影响(P<0.05),盐酸溶液浓度增加,其溶出度显著加快,B制剂在蒸馏水和PBS(pH 6.5)中溶出极慢,30 min平均溶出量小于20%。盐酸溶液浓度对C制剂溶出无明显影响,在蒸馏水和PBS(pH 6.5)中溶出度显著大于B制剂,但显著低于A制剂(P<0.01),30 min平均溶出量约40%,约相当于A制剂5 min时溶出量。
图1~图4为同一介质中3种制剂的溶出曲线,其直观地表明了同一介质中3种阿德福韦酯制剂的溶出度差异。在4种介质中,A制剂在溶出速度和溶出程度上均显著大于B制剂和C制剂(P <0.05)。
非模型依赖法比较
为了定量考察3种制剂的溶出度差异,采用前述2种非模型依赖方法,于每种介质中计算出每种制剂的DE后,以DE最大的A制剂为对照制剂,B制剂与C制剂作为测试制剂,计算其差异因子(f1)及近似因子(f2)。
结果显示,在4种介质中, A制剂的溶出显著优于B制剂和C制剂。DE变化趋势见图5。对DE进行方差分析提示,溶出度不类似,在4种介质中,A制剂的溶出度显著优于B制剂与C制剂。B制剂和C制剂的溶出在0.1 mol/L的盐酸溶液中无明显差异(P>0.05),但在0.01 mol/L盐酸溶液、蒸馏水与PBS(pH6.5)中具有明显差异(P<0.05)。
讨论
阿德福韦酯系多晶型药物,晶型包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、E型等。药物的不同晶型具有不同的溶解、溶出特性,市售A、B、C三种制剂中阿德福韦酯的晶型不同,处方工艺也不同,但产品质量标准中采用的溶出介质均为稀盐酸溶液,基于本研究实验数据可知,根据质量标准中的溶出度检查并不能客观地反映出3种产品的溶出行为差异。
该研究旨在对3种市售阿德福韦酯制剂的溶出特性进行比较,并采用两种非模型依赖法对市售3种阿德福韦酯制剂在4种介质中的溶出度进行近似性分析。
结果显示,3种阿德福韦酯药品在4种介质中的溶出度均明显不一致,A制剂在4种介质中的溶出度显著优于B、C两种市售制剂。通过该研究,我们定量考察了介质对阿德福韦酯制剂溶出行为的影响,明确了3种市售制剂溶出特性的差异。
由于3种制剂中所用药物晶型不同,同时3种制剂的制备工艺差异及制备工艺过程对药物晶型的影响不明,因此推断这种溶出特性的差异可能是阿德福韦酯晶型差异和处方工艺差异的综合体现。
本文摘自《中国新药与临床杂志》[2008,27(9)∶641]。由于版面篇幅所限,原文中仪器来源、其他试剂来源、药理学分析方法、2种非模型依赖法的建立评价方法及参考文献等从略,如需了解敬请查阅原文。
图1 在0.1 mol/L盐酸溶液中的溶出曲线比较
图2 在0.01 mol/L盐酸溶液中的溶出曲线比较
图3 在蒸馏水中的溶出曲线比较
图4 在PBS(pH 6.5)中的溶出曲线比较
图5 3种制剂在4种介质中的DE变化趋势