越来越多的证据表明，术后辅助内分泌治疗起始应用芳香化酶抑制剂（AI）可更有效地降低绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的复发风险。然而，由于术后5年他莫昔芬治疗长期以来一直是乳腺癌辅助内分泌治疗的标准方案，因此，对于那些目前正在接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者，换用AI是否能够进一步降低复发风险乃至改善长期生存，一直是极受关注的一个论题。奥地利乳腺癌与结直肠癌研究组（ABCSG）8研究正是专注于此的一项大规模随机对照临床研究。基于该项临床研究及其他相关研究结果，阿那曲唑（瑞宁得）“换药”辅助治疗适应证已获得中国食品与药品监督管理局（SFDA）批准，这无疑将为目前正在使用他莫昔芬治疗的患者带来更好的治疗选择。

    详解ABCSG 8 研究介绍

    ABCSG 8研究针对绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者，比较了2年他莫昔芬序贯3年阿那曲唑治疗是否优于5年他莫昔芬治疗（图1）。与其他研究不同，ABCSG 8研究入组的患者必须是组织学分级为1～2级的浸润性导管癌或浸润性小叶癌，年龄≤80岁且从未接受过化疗的患者。主要研究终点为无复发生存率，次要研究终点为总生存（OS）率。研究开始日期为1996年1月，计划纳入3900例患者。

    由于阿那曲唑和他莫昔芬单用或联合（ATAC）研究与乳腺国际研究组（BIG）1-98研究均未能证明起始AI治疗在OS率方面优于他莫昔芬，ABCSG 8研究的序贯方案在OS上是否能够取得突破便成为关注的热点。然而，ABCSG 8的中期分析中，中位随访时间28个月时与ARNO 95研究进行联合分析的结果显示，他莫昔芬序贯阿那曲唑可以显著改善无病生存（DFS）期，但对OS没有明显影响，因此期待更长期的随访结果能有新的发现。

    2008年12月，在第31届圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上，杰克兹（Jakesz）等报告了ABCSG 8研究的最新随访结果。ABCSG 8研究最终纳入了3714例患者，其中随机到5年他莫昔芬组1849例，随机到2年他莫昔芬序贯3年阿那曲唑组1865例。由于中期分析结果显示，序贯组的DFS期显著优于5年他莫昔芬组，同时在该研究的独立临床数据监测委员会（IDMC）建议下，有792例患者中止试验，或提前换药，但这部分患者仍接受了随访，其中有217例患者根据IDMC的决定从他莫昔芬组转至序贯组。因此，最终仅有2922例患者符合换药分析的纳入条件，其中1453例患者随机至5年他莫昔芬组，1469例患者随机至2年他莫昔芬序贯3年阿那曲唑组。这些患者中又有356例患者在最初的两年内发生复发、患第二原发癌、死亡或退出研究，另有82例患者按照IDMC的决定从他莫昔芬组转至序贯组。因此最终进行换药与不换药对比分析的患者为2566例。

    在2008年SABCS上报告的ABCSG 8研究结果是基于中位随访时间为72个月时的数据。如果不考虑患者的实际用药情况而按照原先随机分组情况进行比较，则序贯组的复发风险降低了21%（HR=0.79，P=0.038）。研究者进一步把ABCSG 8研究入组的所有3714例患者按照其实际接受的治疗情况进行了回顾性分析比较。意向治疗（ITT）人群分析结果显示，与5年他莫昔芬组相比，序贯阿那曲唑组的复发风险降低了27%（HR=0.73，P=0.001，图2），死亡风险降低了22%（HR=0.78，P=0.032，图3）。同时研究者也发现，雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）的状态可以预测序贯用药的疗效，序贯阿那曲唑可使激素受体高表达者（免疫组化结果为+++）的复发风险及死亡风险降低约35%。

    ABCSG 8研究的安全性数据分析则显示，5年他莫昔芬组与序贯组的耐受性与安全性相当。序贯组的骨关节疾病与骨折的发生率、神经/精神系统毒性发生率均显著高于5年他莫昔芬组。另一方面，5年他莫昔芬组的妇科疾病与子宫肿瘤的发生率则显著高于序贯组。两组的其他主要副作用如心血管系统毒性肠道毒性、栓塞与血栓形成、眼毒性等均无显著性差异。

                                                  图1 ABCSG 8研究设计

                     图2 他莫昔芬序贯阿那曲唑组复发风险降低了27%（回顾性分析）

                         图3 他莫昔芬序贯阿那曲唑组死亡风险降低了22%（回顾性分析）

    详解ABCSG 8 研究解读

    在2008年SABCS上报告的ABCSG 8研究结果第一次在ITT人群中明确地证实，在乳腺癌的辅助内分泌治疗中，2年他莫昔芬序贯3年阿那曲唑与5年他莫昔芬相比具有显著的生存优势。这的确是AI与他莫昔芬“争锋”中的首次重大胜利，因为此前两项对比起始AI内分泌治疗与起始他莫昔芬内分泌治疗的大型临床研究均未能得出AI在长期生存方面优于他莫昔芬的结论。ABCSG 8的研究者也指出，先前的研究之所以迟迟未能得出有统计学意义的长期生存差异，很重要的一个原因是由于各研究中数目不菲的患者从他莫昔芬组转至AI组所造成的。但是，我们必须明确，ABCSG 8研究针对的人群是目前正在使用他莫昔芬进行治疗的人群，与ATAC研究和BIG 1-98研究针对的人群是不同的。到目前为止，没有任何临床研究结果证实5年起始AI治疗和序贯治疗有疗效差异。去年年底公布的BIG 1-98研究更新结果显示，无论他莫昔芬序贯AI还是AI序贯他莫昔芬，与5年AI进行比较均未显现出疗效优势，因此我们对于何种AI治疗策略更优仍有待于更多的临床试验结果来证实。

    我们在解读ABCSG 8研究时也不得不指出，序贯组生存优势的确立是基于回顾性分析的结果，其说服力显然不如基于前瞻性分析的无复发生存率。主要原因仍然是有太多的转组患者造成了分析上的困难。IDMC在决定是否中断研究并进行患者的转组时仅仅基于无复发生存率的数据已经足够了，而无须等到长期生存率有显著差异，因为假如序贯组患者的复发风险已经明显降低，则患者显然已经能够从序贯用药中获益，基于伦理上的考虑，马上中止研究是正确的决定。

    尽管如此，ABCSG 8本次公布的结果仍然令AI的坚定支持者为之振奋，并很可能导致相关临床指南进行新的修订，对于目前正在使用他莫昔芬进行治疗的患者应该考虑尽早让其换用AI，使其从AI治疗中更早获益。今后5年他莫昔芬辅助内分泌治疗在绝经后乳腺癌患者中作为标准方案是否会因此而划上句号，我们将拭目以待。