绝大多数ANKL患者起病时有明显的B症状,并伴浅表淋巴结肿大,部分患者以皮肤结节为首发表现,皮肤活检可见大颗粒性淋巴细胞(LGL)浸润。80%以上的患者有肝、脾侵犯,可出现黄疸、肝功能异常,触诊肝、脾肿大,甚至有巨脾、巨肝。胃肠道、中枢神经系统和生殖器官容易受累,可能与CD56+肿瘤细胞易浸润髓外组织有关。部分ANKL患者可出现噬血细胞综合征,其原因可能与肿瘤细胞释放大量γ干扰素(IFN-γ)有关。
ANKL发病呈暴发性,短期内可导致多脏器衰竭,以肝功能衰竭为主,逐渐累及到其他脏器,出现肾、心、肺功能衰竭,最终导致死亡。有的ANKL也因疾病进展引起三系血细胞下降,凝血功能异常,导致颅内出血而死亡。
起病初期,约半数患者可出现白细胞异常增高,以淋巴细胞为主。但在疾病发展过程中逐渐出现中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。白血病细胞为LGL,胞核不规则,染色质深染,核仁不明显或明显,胞质丰富,可见粗细不等的嗜天青颗粒。既往认为LGLL诊断标准为LGL计数>2×109/L,但最近有报道25%~30%新诊断的患者外周血中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L。多数患者起病时即有凝血功能障碍,进展期可并发弥漫性血管内凝血(DIC)。疾病后期,几乎全部患者都有全血细胞减少和肝功能衰竭。由于本病与EBV感染有关,故血清EBV-抗体检查阳性。
骨髓涂片中可见白血病细胞广泛或局灶性浸润,表现为大颗粒性淋巴细胞,体积大于正常淋巴细胞,形态不规则,胞核也不规则,大多数细胞的胞质内可见粗大的嗜天青颗粒,伴有反应性噬血细胞增多和髓系细胞成熟障碍。骨髓活检可见异常细胞呈簇状或片状分布,常见凋亡小体和骨髓坏死。
白血病细胞经典的免疫表型为CD13-、CD33-、CD7+、CD5-、CD2+、CD56+、CD16+/-,细胞表面的CD3阴性,但胞浆内可见CD3ε链表达,并TCR基因重排阴性。最近的文献报告,ANKL细胞免疫表型还有CD25+、CD122+、CD132+,三者分别为IL-2受体的α、β和γ链。NK细胞有一系列的杀伤免疫球蛋白受体(KIRs),每个NK细胞选择性表达一个或多个KIRs。EBV感染后NK细胞增殖的患者可出现NK细胞正常KIRs特征的偏离,但治疗成功后可恢复平衡,而EBV感染后T淋巴细胞增殖的患者则不会出现上述特征的偏离,故此为诊断和治疗提供了依据。
目前本病公认的诊断标准为:①常有发热,肝、脾和淋巴结肿大,多累及外周血和骨髓;②中性粒细胞减少、血小板减少和贫血,淋巴细胞比例增高,可见大颗粒性淋巴细胞;③骨髓涂片和活检均可见到较多的大颗粒细胞浸润;④符合NK细胞免疫表型;⑤EBV-抗体阳性;⑥没有特异的细胞遗传学改变,较常见的染色体异常为del(6)(q21q25);⑦排除其他大颗粒性淋巴细胞增殖性疾病。
ANKL属于LGL白血病中的一种,须和LGL的其他亚型进行鉴别,具体见表1。
ANKL的许多特征与结外NK/T细胞淋巴瘤相似,如主要见于亚洲人群,相同的免疫表型,都与EBV感染相关等。但结外NK/T细胞淋巴瘤发病年龄较大,多累及鼻咽部,还可侵犯上呼吸道和上消化道,皮肤和睾丸亦可累及,但外周血和骨髓受累罕见,此外,结外NK/T细胞淋巴瘤对放/化疗敏感,预后相对较好。
目前,ANKL还没有有效治疗方法,现多采用联合化疗和造血干细胞移植的治疗方法。侵袭性NK细胞白血病应采用强烈的治疗急性淋巴细胞白血病的化疗方案,缓解后继续大剂量化疗或行异基因造血干细胞移植;若为难治性疾病或进展,则更改治疗方案或采用经验性治疗。有研究表明,CD56+的急性白血病不管如何积极治疗预后均不良,有人认为可能与正常和恶性NK细胞都表达多药耐药基因和P糖蛋白有关。此外,本病在联合化疗过程中易发生肿瘤溶解综合征,引起高尿酸血症、高钾血症、低钙血症和急性肾功能衰竭,加重病情并直接导致死亡。
总之,ANKL是一种高度侵袭性的恶性疾病,病情进展迅速,患者多因多脏器衰竭引起死亡,目前还没有有效的治疗方法。只有早期诊断,预防疾病进一步发展,才能为患者生存赢得时间。
表1 LGL疾病各亚型临床特点
| T细胞LGL | T细胞LGL | 侵袭性NK细胞 | 慢性NK细胞 | |
| 白血病(惰性) | 白血病(侵袭性) | 白血病 | 淋巴细胞增多症 | |
| 中位年龄 | 60岁 | 41岁 | 39岁 | 60.5岁 |
| 男女比例 | 1∶1 | 2∶1 | 1∶1 | 7∶1 |
| 免疫表型 | CD3(+) | CD3(+) | CD3(-) | CD3(-) |
| TCRαβCD8(+) | TCRαβCD8(+) | CD16(+) | CD16(+) | |
| CD57(+) | CD56(+) | CD56(+) | CD56(+) | |
| CD16(+) | CD16(+) | |||
| 克隆性TCR基因重排 | TCR-β/γ | TCR-β/γ | KIR | KIR |
| HBV | 阴性 | 阴性 | 阳性 | 阴性 |
| HTLV血清反应性 | 阳性 | 阴性 | 阴性 | 阳性 |
| 临床表现 | 1/3无症状,2/3有症状:血细胞减少症、巨脾、类风湿性关节炎 | 所有患者:B症状、血细胞减少症、脏器肿大、淋巴腺病 | 所有患者:B症状、血细胞减少症、脏器肿大、淋巴腺病 | 60%无症状,40%有症状:血细胞减少症、血管炎、神经病变、巨脾 |
| 治疗 | 等待观察,免疫抑制治疗 | 急性淋巴细胞白血病样诱导治疗 | 急性淋巴细胞白血病样诱导治疗 | 等待观察,免疫抑制治疗 |
| 预后 | 好 | 差 | 非常差 | 好 |
| 核型 | 大多数正常,<10%显示不同核型异常 | 多见6q(-),也可见复杂核型 | ||
注:HTLV指人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒;KIR指杀伤免疫球蛋白受体