2006年9月,国家中心对阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭相关安全性问题进行了通报。自通报发布至2008年11月30日,国家中心又收到有关阿昔洛韦的不良反应和不良事件报告4430余例,其中,急性肾功能损害(肌酐>2 mg/dl)63例,其他有关泌尿系统损害43例。具体表现为:肾功能损害84例,急性肾损害3例,间质性肾炎1例,肾绞痛 10例,血尿20例,蛋白尿5例,尿频4例,少尿5例,无尿1例。
不合理用药是导致急性肾功能损害的主要原因
国家中心数据库中的资料显示,63例急性肾功能损害病例中,47例存在不合理使用阿昔洛韦的情况,部分病例同时存在多种不合理用药情况。
超适应证使用
阿昔洛韦说明书中明确提示,该药适用于单纯疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘的治疗。但国家中心数据库显示,63例急性肾功能损害病例中超适应证使用7例,占10.9%,主要超适应证情况有急性上呼吸道感染、病毒性脑炎、结肠炎等。
用法用量不当
阿昔洛韦说明书中明确提示:成人常用量,按体重1次5~10 mg/kg,隔8小时滴注1次,共5~10日,成人1日最高剂量按体重为30 mg/kg,每 8小时不可超过20 mg/kg;小儿常用量,按体表面积1次250 mg /m2~500 mg /m2或按体重1次10 mg/kg,1日3次,隔8小时滴注1次,共5~10日,小儿最高剂量为每8小时按体表面积500 mg/m2。
反之,快速静脉注射、给予过高剂量阿昔洛韦,会造成其在肾小管中的浓度过大而结晶沉淀,导致肌酐及血尿素氮升高而继发肾衰。
但国家中心数据库显示,在63例急性肾功能损害病例中,超剂量使用41例,占急性肾功能损害病例的65.1%。
同时,给药次数不合理情况严重,63例急性肾功能损害病例中每日1次给药者56例,每日2次给药者4例。不合理地减少给药次数而增加每次使用剂量,不仅更易导致肾功能损害,而且不能维持有效的血药浓度。
给药浓度过高
阿昔洛韦说明书中有关药液的配制明确提示:该药配制后的药物终浓度不超过7 g/L。
此次统计的63例急性肾功能损害病例中高浓度给药导致急性肾功能损害1例,占1.6%。
给药速度过快
阿昔洛韦说明书中明确提示:仅供静脉滴注,每次滴注时间要求在1小时以上。静脉滴注时宜缓慢,否则可发生肾小管内药物结晶沉淀,引起肾功能损害。但国家中心数据库显示,临床上有些病例输液速度过快,滴注时间往往不足1小时。
此次统计的63例急性肾功能损害病例中,给药速度过快导致急性肾功能损害1例,占1.6%。
配伍不合理
阿昔洛韦说明书中明确提示:与有肾毒性的药物合用可加重肾毒性,特别是在肾功能不全者中更易发生。国家中心数据库资料显示,临床上存在阿昔洛韦和肾毒性药物合用,最终导致急性肾功能损害的情况。
在此次统计的63例急性肾功能损害病例中,合并使用肾毒性药物导致急性肾功能损害2例,3.2%。
急性肾功能损害的发病机制
文献指出阿昔洛韦在体内代谢率很低,主要经肾由肾小球滤过和肾小管分泌而排泄,约45%~79%的药物以原形由尿排泄。由于本品在尿中溶解度很低,在静脉内快速或过量输注后,可引起肾小管内结晶沉淀, 致肾小管堵塞, 引起急性肾功能衰竭。
约45%~79%的阿昔洛韦经肾以原形由尿排泄
国家药品不良反应监测中心建议
建议临床医生严格掌握适应证,严格选取药物的用法、用量(包括用药次数和给药途径),一定避免剂量过大、滴注速度过快、浓度过高,避免与其他肾毒性药物配伍使用。老年人、儿童、肾功能不全等高危、特殊人群应慎用或在监测下使用。
使用过程中医护人员应仔细观测患者的肾功能损害征兆和症状,包括少尿、无尿、血尿、腰痛、腹胀、恶心、呕吐等,监测尿常规和肾功能变化,一旦发现异常应立即停药,并尽快明确诊断,及时给予对症治疗。
建议药品生产、经营企业和医疗机构各方加强临床合理使用抗病毒药物的教育与宣传,充分告知医生其药品存在潜在风险,避免此类严重不良反应和药源性疾病的重复发生。
FDA观点
在美国FDA网站上,关于阿昔洛韦过量使用的处方信息中提到,在静脉推注和大剂量使用阿昔洛韦的患者中,如果没有进行体液和电解质平衡的有效监测,会出现药物过量现象。这会导致患者血尿素氮和血清肌酐水平升高,并继发肾衰。