国家药品不良反应监测中心为我国药品不良反应权威发布机构。本报与该中心合作,开办药品不良反应信息通报专栏,旨在提醒广大临床医师在选择用药时,应进行充分的效益-风险分析,并在用药过程中密切关注其严重不良反应。本期内容摘自该中心第18期《药品不良反应信息通报》(以下简称《通报》)。

   头孢拉定(Cefradine)为第一代头孢菌素,适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。

  头孢拉定引起药物性血尿的临床特点

   大多数患者既往无药物过敏史,原发疾病基本为上呼吸道感染,感冒咳嗽等,患者既往体健,肝、肾功能正常;儿童患者发病率高;用药至发生血尿的时间短,多数为数分钟、数小时或数天,最长不超过2周,以速发型为主;静脉给药导致血尿的可能性更大;发生血尿的同时,伴有部分肾外表现,如皮疹、发热、腹痛等;停药后经积极治疗大多预后良好,追踪尿常规、肾功能正常,一般不遗留肾功能损害,全部病例的血尿均在10小时至7天内消失,3天内恢复正常者占76.43%。以上提示头孢拉定对肾损害为一过性。

   头孢拉定引起药物性血尿的发病原因分析

  头孢菌素具有肾毒性,不同品种肾毒性差别较大。第一代头孢菌素中头孢噻啶、头孢噻吩、头孢唑林的肾毒性较为突出,头孢拉定肾毒性相对较弱。但对有关β-内酰胺类抗生素所致肾损害的文献分析中发现,头孢拉定致肾损害报道数量最多。而药物性血尿占据β-内酰胺类抗生素所致肾损害的临床类型之首位,其中头孢拉定占血尿病例的93.26%。

   头孢拉定导致血尿的问题十分突出,可能与以下因素有关:

  1. 药物本身的化学结构特点

   有报道认为,头孢菌素特有的化学结构导致其有阻抑血小板凝聚的功能,而头孢拉定即属此类。血尿原因是否与其化学结构有关,有待进一步证实。

   2. 药物本身的生物学特点

   头孢拉定为第一代半合成头孢菌素,有一定的肾毒性。该药在体内基本不被代谢,90%以上都是以原形药由尿排泄,口服头孢拉定0.5 g,其尿峰浓度为2000 mg/L,血药浓度为16 mg/L。静脉给药时,肾脏更易积聚高浓度的头孢拉定从而改变肾小球通透性或析出结晶损伤肾毛细血管导致血尿。

   另外,本品进入体内后主要集中分布于近曲小管上皮细胞和肾间质组织,大剂量应用时尿液浓度过高,可引起近曲小管坏死和急性肾衰。头孢菌素类药物肾毒性通常表现为血尿、蛋白尿、管型尿及肾功能减退。其肾损害于停药后一般可以逆转 。

   头孢拉定与所有头孢类抗生素一样有抑制肠道菌群产生维生素K的作用,具有抑制血小板聚集的功能,一旦肾损害可加重出血和血尿。这种情况在小婴儿多见,可能与小婴儿肠道菌群比较脆弱有关。

  3. 各种不合理用药情况加重血尿发生

   头孢拉定在临床使用中存在各种不合理用药情况,如超适应证使用、缺乏依据用药、不适宜的预防用药、剂量过高、速度过快、浓度过大、配伍禁忌等,这些情况在很大程度上加重了头孢拉定的不良反应。

   年龄分布上,儿童在病例中占绝大多数,这可能与儿童肾脏尚未发育完全有关。如刚出生婴儿的肾基底膜厚为100 nm,而成人为300 nm,即儿童的肾小球通透性更高,也就更易发生血尿。因此, 儿童是发病的特定易感人群 。

   大量静脉用药,导致血尿高发。在血尿的不良反应和(或)事件报告中,90%以上的血尿为静脉给药导致,且与药物剂量、浓度、给药速度有关。

   同时合并使用非类固醇类抗炎药、氨基糖苷类等肾毒性药物,可导致血尿的发生率增加。

   4.部分患者存在对β-内酰胺类抗生素的易感因素

   个别机体对头孢拉定致敏物质发生变态反应,药物作为抗原,激活免疫反应,导致血管脆性及肾小管血管炎性反应使通透性增加而影响肾小球的滤过功能,并非药物对肾脏毒性损害。

   5. 药品的质量不均一

   在复杂的生产过程中,残留的溶剂、催化剂,反应不完全的原体、中间体和副产物,以及储存过程中,受外界影响产生的杂质等,都可导致严重的不良反应。数据库和文献分析均发现,不同厂家的产品引起血尿的发生率存在差异,提示血尿的发生可能与药品质量不均一有关。

   头孢拉定可引起药物性血尿

    建议

   建议医护人员用药后监测尿常规和肾功能变化,一旦发现异常应立即停药。建议临床医师严格掌握用药适应证,严格选取药物的用法、用量(包括用药次数和给药途径),一定要避免剂量过大、滴注速度过快、浓度过高,避免与其他肾毒性药物配伍使用。特殊人群(特别是儿童)应慎用或在监测下使用,并尽快明确诊断,及时给予对症治疗。

    专家观点

     北京协和医院药剂科 李大魁 早在2005年9月,国家药品不良反应监测中心就对头孢拉定引起的血尿不良反应进行了通报,但随后3年的数据表明,头孢拉定引起的血尿问题仍然十分严重,国外文献量也较少。引起血尿的具体原因可能与头孢拉定的化学结构、患者的易感性(特别是儿童)、给药途径(静脉),不合理用药以及厂家间药品质量差异等因素相关。鉴于此,医疗机构应对头孢拉定高度警惕,应规范头孢拉定的使用,从用药人群、用法用量、用药后监测等方面入手,降低头孢拉定引起血尿的风险。