乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球性的健康危机,在中国最为严重。CHB的自然病程取决于宿主的免疫反应与病毒复制状态的相互作用,CHB结局是病毒、肝细胞以及宿主免疫应答间的平衡。核苷类似物在治疗时可以有效抑制HBV DNA的复制,但需要持续治疗以维持应答,对于CHB的治疗,需要考虑的是长期疗效而不仅是短期结果,目标应为获得治疗结束后的持续应答。

  干扰素为基础的治疗及HBsAg作为临床标记的重要性和可行性

   魏来教授指出,CHB的自然病程取决于宿主免疫反应与病毒复制之间的相互作用,CHB结局决定于病毒、肝细胞以及宿主免疫应答间的平衡。我们能采用以α干扰素(IFN-α)为基础的治疗,使三者间的平衡倾向于宿主对CHB的免疫控制。

   研究显示,IFN-α治疗后HBeAg发生血清学转换的患者总生存期和无临床并发症生存期显著长于HBeAg 仍然阳性者,HBeAg清除是生存的重要预测因素。HBeAg清除与临床结局改善相关,有限疗程的IFN-α治疗能改善CHB患者的长期结局,降低肝硬化和HCC发生率,提高生活质量。

  由于IFN-α具有免疫调节和抗病毒双重作用模式,在部分患者能够有效达到HBsAg的清除。一项在2007年美国肝病年会上报告的研究显示,对97例干扰素治疗的患者随访15年,IFN-α治疗取得持续病毒学应答(SVR,HBeAg转换和HBV DNA消失)的患者HBsAg清除率达到80%,而没有取得SVR的患者HBsAg清除率也达到30%,P<0.0001(图1)。

   因此,如何有效预测HBsAg血清学转换的发生值得进一步研究。PEG-IFNα-2a的相关研究表明,第48周时HBsAg自基线降低量>2 log₁₀ IU/ml和<2 log₁₀ IU/ml的患者,第3年HBsAg清除的比例分别为42%和3%。第48周HBsAg水平<10 IU/ml和>10 IU/mlL的患者第3年HBsAg清除的比例分别为52%和2%。因此,治疗结束时HBsAg水平降至10 IU/ml以下和治疗时降低>2 log₁₀ IU/ml与治疗结束后3年获得持续HBsAg清除显著相关。

   根据这一研究,可以考虑通过研究明确HBsAg快速应答者采用IFN-α标准治疗周期(48 周),HBsAg缓慢应答者应延长IFN-α治疗周期(>48周),无应答者停药或加用其他药物治疗。未来应进一步研究探讨治疗早期HBsAg水平对预测长期应答以及调整治疗策略的参考意义。

   PEG-IFNα-2a治疗取得应答的持久性和HBsAg清除率

   侯金林教授的报告主要介绍了PEG-IFNα-2a治疗CHB的疗效持久性和HBsAg清除率。

   在PEG-IFNα-2a治疗的HBeAg阴性CHB患者中进行的一项长期随访研究,比较了PEG-IFNα-2a+安慰剂、PEG-IFNα-2a+拉米夫定(LAM)及LAM单药分别治疗48周、随访4年的疗效。4年随访结果显示,PEG-IFNα-2a±LAM治疗的患者可取得27%的丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率、24%的患者HBV DNA水平<2×104 copies/ml及11%的HBsAg清除率。

  关于疗效的持久性,PEG-IFNα-2a治疗第1年HBV DNA水平 ≤2×104 copies/ml 的患者有41例,第4年则为33例,80%的患者维持持久应答。

  并且PEG-IFNα-2a在获得HBsAg清除方面显著优于LAM,PEG-IFNα-2a ±LAM治疗停止后1~4年的HBsAg清除率分别为3%、6%、8%和11%(图2),即使治疗结束很长时间,PEG-IFNα-2a仍能够提供持续的保护作用。而这些取得HBsAg清除的25例患者中,14例是基因C型,4例是基因B型。

   另一项Lau等在2005年发表的PEG-IFNα-2a治疗HBeAg阳性乙肝的1年随访研究显示,PEG-IFNα-2a+安慰剂、PEG-IFNα-2a+LAM和LAM单药治疗48周,治疗结束后24周,单用PEG-IFNα-2a组的HBeAg血清学转换率明显高于单用LAM组(32%对19%)。

   而治疗结束后随访1年,维持HBeAg血清学转换的比例为83%,起始无应答的亚洲患者采用PEG-IFNα-2a治疗1年时还有15%发生HBeAg血清学转换。

  如何使接受PEG-IFNα-2a治疗的HBeAg阳性CHB患者取得更佳疗效

   Piratvisuth教授介绍了一项在15个国家进行的Ⅲ期、随机、部分双盲研究,比较PEG-IFNα-2a±LAM与LAM单药治疗HBeAg阳性CHB患者的疗效和安全性。表明PEG-IFNα-2a±LAM治疗的患者HBeAg血清学转换率显著高于LAM单药治疗组。对HBV DNA和ALT水平分析显示,基线高ALT水平、低HBV DNA水平的亚洲患者对PEG-IFNα-2a应答最佳。基于基线ALT和HBV DNA水平的联合指标预测持续 HBeAg血清学转换率,可识别HBeAg阳性患者从PEG-IFNα-2a治疗中受益。

  这项Ⅲ期临床研究的长期随访结果表明,PEG-IFN α-2a治疗结束时HBeAg血清学转换率达到27%,此后随访24周、36周和48周时的HBeAg血清学转换率分别为32%、43%和48%,显示治疗结束后血清学转换率仍继续升高(图3)。

   HBeAg是一种比HBV DNA更好的应答阴性预测指标,第24周HBeAg 定量>100 IU/ml的阴性预测值(NPV)为96%,HBV DNA>9 log₁₀ copies/ml的NPV 为86%。PEG-IFNα-2a治疗有应答的患者HBeAg水平持续降低,且在随访期间维持在最低水平,最终达HBeAg血清学转换。

  总之,HBsAg的血清清除是临床上最接近“治愈”的状态,是CHB治疗目标的金牌。PEG-IFNα-2a治疗在有限疗程内可以获得停药后持久的疗效,治疗结束后超过4年随访仍具有出色的疗效和持久性,并且能够诱发HBsAg清除,因此PEG-IFNα-2a是CHB患者最佳的治疗选择之一。

图1 对IFN-α治疗应答的患者HBsAg血清学转换率升高

图2 PEG-IFNα-2a在获得HBsAg清除方面显著优于LAM

图3 PEG-IFNα-2a治疗结束后患者HBeAg血清学转换率继续升高