2009年6月7日，由《中华传染病杂志》和《病毒性肝炎论坛》编辑部主办的题为“慢性乙肝口服核苷类似物抗病毒治疗的现状与展望”的高层专家研讨会在京召开。翁心华、贾继东、侯金林、任红、成军、王宇明、陈成伟、万谟彬、周霞秋、陆志檬等教授及李兰娟院士等二十余位肝病界知名专家就核苷类似物长期抗病毒治疗面临的挑战、核苷类似物优化治疗方案以及特殊人群的抗病毒治疗等热点问题展开讨论。本期D4~D6版就其中部分精彩内容作一介绍，与读者共享。
核苷类似物十年成就与挑战
广州南方医院侯金林教授首先报告。他谈到，过去的十年是乙肝治疗取得长足进步的十年，实验室检测方法不断改进，国内外相关指南陆续出台，新药的研发上市更为乙肝治疗带来了希望。1998年，美国食品与药物管理局（FDA）正式批准拉米夫定上市，这标志着乙肝口服抗病毒治疗“新时代”的来临。
成就
1999年，拉米夫定的Ⅲ期临床注册研究在《新英格兰医学杂志》上发表，研究显示，拉米夫定可有效抑制乙肝病毒(HBV)，这标志着第一个有效治疗慢性乙肝的核苷类似物诞生，开创了口服抗病毒治疗的新纪元。
2000年，希夫（Schiff）等对63例慢性乙肝患者接受拉米夫定治疗前、治疗1年及3年的肝活检标本进行评价发现，与治疗前相比，治疗1年后，57%的患者组织学活动度指数（HAI）评分降低≥2分,从而证实肝硬化可以被逆转。
2004年，《新英格兰医学杂志》发表一项研究，证实长期拉米夫定治疗可延缓患者的疾病进展，随着治疗时间延长，拉米夫定治疗组与安慰剂组的差距越来越明显，36周时安慰剂组有21%的患者发生疾病进展，而拉米夫定治疗组仅有9%（图1），同时还证实拉米夫定治疗可预防肝细胞癌（HCC）的发生，拉米夫定治疗组HCC发病率为3.9%， 对照组为7.4%。这一研究被称为核苷类似物治疗慢性乙肝里程碑式的研究。
这十年中，核苷类似物对HBV相关特殊患者的治疗经验也更加成熟。王宇明教授一项有关肝衰竭患者抗病毒治疗的荟萃分析表明，接受拉米夫定治疗的肝衰竭患者生存率明显高于对照组，其中90天是一个重要的截点。
一项针对血清HBV DNA>1000 MEq/ml妊娠女性的多中心随机双盲安慰剂对照研究显示，在母亲接受100 mg/d拉米夫定治疗且新生儿接受乙肝疫苗+高价免疫球蛋白（HBIg）治疗后，出生52周的婴儿乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率（10/56例，18%）显著低于对照组（23/59例，39%，P=0.014），前者的HBV DNA可检测率亦有显著降低（P=0.003）。
美国学者乔纳斯（Jonas）等在慢性乙肝患儿中开展的一项为期3年的随机对照研究显示，在获得病毒学应答（HBeAg转阴和HBV DNA检测不到）的患者中，拉米夫定治疗52周患者的持续HBeAg血清转换率为82%，治疗2年以上患者的持续HBeAg血清转换率为>90%，且无拉米夫定相关严重不良事件发生。
挑战
目前，乙肝抗病毒治疗面临的问题与挑战包括：① 治疗指征的拓展（包括特殊人群、儿童等)；② 总体的HBeAg 和HBsAg转换率不理想；③ 部分患者无应答或者不完全应答；④ 更确切的疗效预测指标是什么？如何优化疗效？⑤长期治疗和耐药的挑战（多药耐药）； ⑥ 长期用药的安全性。
对几种乙肝抗病毒核苷类药物的分析提示(非头对头研究，不同患者人群和研究设计)，长期治疗可实现的最高的HBeAg血清转换率也仅有50%左右，且治疗1～2年患者的HBeAg血清学转换率也无显著差异。此外，抗病毒治疗无应答、不完全应答和病毒学突破也是治疗的难题。
图1 拉米夫定治疗组和安慰剂组的疾病进展情况
图2 基线ALT较高的患者经拉米夫定长期治疗后HBeAg血清转换率较高
核苷类似物疗效预测
北京地坛医院成军教授的报告则是从疗效预测的角度为优化治疗提供了更多更充实的证据。
基线疗效预测
乙肝自然史决定患者的不同基线状况，通过其基线情况可以部分预测抗病毒治疗的结局。在接受口服制剂的患者中，基线丙氨酸氨基转移酶（ALT）和HBV DNA水平可以作为预测因素。
无论是对于HBeAg阳性还是HBeAg阴性患者，都是HBV DNA水平低者进行抗病毒治疗的效果比较好，这一点已经得到充分证实。
香港学者袁孟峰采用拉米夫定治疗HBeAg阳性患者的结果提示，HBV DNA < 9 log10 copies/ml且ALT> 2×正常值上限（ULN）患者的HBeAg血清转换率要明显高于HBV DNA < 9 log10 copies/ml且ALT < 2×ULN的患者和HBV DNA ≥ 9 log10 copies/ml的患者。兰佩蒂科（Lampertico）对恩替卡韦（ETV）治疗患者的分析同样提示，基线HBV DNA水平较低的患者病毒学应答较好。
托马斯（Thomas）的一项研究显示，基线HBV DNA<400 copies/ml或400～103 copies/ml的HBeAg阳性患者，经LAM治疗48周，其组织学显著改善的患者比例显著高于病毒载量高者。
我国学者姚光弼牵头的拉米夫定Ⅲ期临床试验显示，患者基线ALT水平与LAM治疗1年HBeAg血清转换成正相关，治疗前ALT水平>5 × ULN的患者HBeAg血清转换率明显高于>2 × ULN和>1 × ULN者，ALT较高（>5×ULN）患者经拉米夫定长期治疗的HBeAg血清转换率最高可达71%（图2）。这表明，对于基线HBV DNA水平较低或ALT水平较高的患者，拉米夫定具有良好的疗效。
治疗中监测指标对结局的预测
治疗中的监测可以进一步预测最终的抗病毒治疗结局。有临床研究数据证实，接受LAM或替比夫定治疗的HBeAg阳性与阴性患者，治疗104周时HBV DNA检测不到率与24周时的HBV DNA载量均显著相关，24周时HBV DNA低于检测下限者2年的疗效最好。
早期病毒学应答还可预测耐药的发生。研究显示，患者接受LAM或替比夫定治疗24周时的HBV DNA载量与其治疗2年时的耐药率相关。另外两项研究证实，拉米夫定治疗24周HBV DNA转阴患者2年后的应答好，ALT复常率高，耐药率低。
香港学者袁孟峰认为，拉米夫定的5年理想应答为连续2 年以上 HBV DNA<2000 copies/ml直至治疗5年，HBeAg血清转换，ALT水平正常，无YMDD变异。他对74例HBeAg阳性患者进行的长达5年的临床观察显示，与HBV DNA较基线下降程度相比，HBV DNA水平更具有预测价值。
那么，早期应答对远期结局的预测是否为核苷酸类似物的共性呢？阿德福韦治疗HBeAg阴性患者的研究显示，48周时HBV DNA水平<3 log10 copies/ml患者的耐药率要明显低于病毒载量高者。日本学者小桥（Kobashi） 等对2例恩替卡韦耐药患者的长期监测证实，ETV早期应答不理想也与耐药发生存在相关性。