[关键词] 胸腺肽α1;肺癌;化疗;免疫功能
中图分类号: R734. 2 文献标识码:A 文章编号: 100723639 (2005) 0320244204
肺癌严重威胁人民健康,其中3 /4为非小细胞肺癌(NSCLC) ,多数患者临床确诊时已达中晚期而无法手术,需采用以化疗为主的综合治疗,而化疗又进一步削弱了患者的免疫功能,如何在化疗的同时保护和重建免疫功能,提高对肿瘤的控制是近年来临床亟待解决的问题。化疗联合免疫治疗已成为目前肿瘤治疗的重要手段,胸腺肽α1 ( Tα1)是哺乳动物体内的一种重要的生物活性物质,具有增强免疫和调节免疫网络的功能,在抗肿瘤、抗感染等方面起着重要作用。本工作采用前瞻、随机、对照方法对入选40例Ⅲ/Ⅳ期初治的NSCLC进行临床分析比较,以了解胸腺肽α1合并化疗的意义。
1 材料和方法
1. 1 研究对象 2000年4月～2002年4月我院肺内科住院不手术的Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC随机分为Tα1组(化疗+ Tα1)和对照组(单纯化疗)共20对(40例) ,所有病例有明确的病理细胞学或组织学依据,并有可测量的肿瘤病灶,均为初次治疗。患者的基本临床资料见表1,经统计学处理,两组资料具有可比性( P > 0. 05) 。
1. 2 治疗方法 入组患者采用信封法随机分配进入Tα1组和对照组, Tα1组:化疗+ Tα1,对照组:化疗。化疗均应用MVP或N IP方案[MVP方案:丝裂霉素(MMC) 6 mg/m2 ,静脉推注,第1天,长春地辛 (VDS) 3 mg/m 2 ,静脉滴注,第1、8天,顺铂(DDP) 90 mg/m2 , 静脉滴注,第1天; N IP方案:长春瑞滨 (NVB) 25 mg/m2 ,静脉滴注,第1、8天,异环磷酰胺 ( IFO) 1. 2 g/m2 ,静脉滴注,第1～4天,DDP 80 mg/m2 ,静脉滴注,第1天。Tα1组化疗前第4天起加用Tα11. 6 mg,皮下注射, qd ×4 d,继之改为1. 6mg皮下注射,每周3次,共用3周(化疗后) 。所有患者均进行至少2周期化疗(除PD 2例外) ,每4周为一治疗周期。
1. 3 观察指标及疗效评定 ①免疫检测:所有患者治疗前、后测定免疫功能,采用流式细胞仪进行T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)及NK细胞检测,所用的单抗试剂有法国的Immunotech公司生产;用酵母菌测定中性粒细胞的吞噬指数; ②治疗前、后进行生活质量评分,每治疗周期复查胸片或胸部CT及其他常规检查,血常规每周至少2次检查; ③按NCI的抗癌药物毒性反应分度标准进行评定; ④疗效评定根据WHO的抗癌药物疗效评定标准分为完全缓解(CR) 、部分缓解( PR) 、稳定( SD) 、进展( PD)进行评定; ⑤生存期:自治疗日始至死亡日或末次随访日止,末次随访日期2004年8月。
1. 4 统计处理 所有资料上机采用SPSS 11. 0软件包进行统计学处理,所有测定值以x±s表示,计量资料采用t检验,计数资料采用χ2检验分析两组的差异性,寿命表法计算生存率,以Kaplan-Meier曲线描绘并行Log-Rank检验。
2 结 果
2. 1 化疗疗效 完成1 周期化疗2 例,评价疗效PD后退组,完成2周期化疗4例,其中治疗组1例PD,完成≥3周期化疗34例。Tα1组总有效率RR (CR + PR) 50% ,而对照组为35% ,从绝对值来看, Tα1组优于对照组,但经统计学处理两组差异无显著性( P = 0. 435,见表2) 。
2. 2 毒副反应 骨髓抑制两组无差异(见表3) ,消化道反应两者无差异,其他毒副反应如口腔炎、外周神经毒性、脱发等两组经统计学处理均无明显差异 ( P > 0.05) 。对照组有1例因严重肺部感染而不能坚持化疗(第8天停用VDS化疗) , 1例牙龈炎, 1例化疗后SGPT达471 U /L,而Tα1组无1例发生感染或因严重毒副反应终止治疗。使用Tα1未发现皮疹、红斑等不适。
2. 3 免疫功能测定结果 两组患者治疗前免疫功能测定基本均衡,无统计学差异( P > 0.05) 。两组患者治疗后采用自身配对t检验比较,加用Tα1组化疗后CD4+显著升高, ( P = 0.037,见表4) ,而对照组未见明显变化;另外NK细胞在对照组表现化疗后显著下降, ( P = 0.016,见表4) ,而加用Tα1 NK却有升高的趋势。化疗后两组中性粒细胞吞噬指数有明显差异,对照组下降为3.10%±1.44% ,加用Tα1组上升为6.75% ±4.75% ( P = 0.009) 。由此可见化疗加用Tα1可改善患者的免疫功能,而单纯化疗会致免疫功能下降。
2. 4 生活质量 Tα1组患者少见乏力,多数精神好转、食欲增加, KPS有不同程度提高, KPS提高≥10分者12例, 6例无变化, 2例一般情况恶化;对照组KPS提高≥10分者4例, 11例无变化, 5例一般情况恶化。经χ2检验, Tα1组生活质量显著较高( P= 0.034) 。
2. 5 生存时间 40 例患者中失访3 例,随访率92.5%。Tα1组中位生存期(MST)和1～3年生存率有显著生存优势, Tα1组MST为22. 1月,而对照组仅为12. 0 月, Tα1 组1、2、3 年生存率分别为84. 21%、43. 56%、27. 72%,而对照组1、2、3年生存率分别为50. 00%、28. 57%、14. 29% ( P = 0. 0235,见图1) 。
3 讨 论
现代研究认为机体的免疫功能与肿瘤的发生和发展有密切关系,当宿主免疫功能低下或受抑制时,肿瘤的发病率增高,肿瘤进行性生长时,患者的免疫功能进一步受到抑制。机体免疫系统具有免疫防御、监视和自身稳定的生理功能,能够消灭并清除突变和衰老细胞,而免疫功能的“失衡”是产生恶性肿瘤的重要原因。
通常认为,抗肿瘤免疫效应中主要是细胞免疫, T淋巴细胞在肿瘤免疫中起着中心调控作用。Tα1是一种强有力的免疫系统调节剂, 1977 年由Goldstein等学者首先发现,最初从牛组织中分离获取的生物活性多肽。实验研究表明它可促进T细胞的分化成熟、减少T细胞的凋亡及产生多种淋巴因子,如α干扰素、γ干扰素及白介素2,刺激CD3+ 、CD4+细胞的增殖并提高其活性,还能显著提高NK细胞的活性,从而提高细胞的免疫功能,增强机体的抵抗力,临床上可用于肝炎、肿瘤及感染性疾病的治疗。Tα1 用于慢性乙型肝炎的效果已获肯定,近年来Tα1在癌症辅助用药方面更掀起国内外癌症专家们的兴趣。在动物模型中, Tα1也显示了广谱抗肿瘤活性,在非小细胞肺癌、Friend 红白血病、结肠直肠癌及B16黑色素瘤等裸鼠模型的研究中,显示其能减少肿瘤的体积、转移和生发,进一步国内外临床研究结果发现Tα1联合化疗可提高患者的免疫功能,提高CD4+/CD8+比值及NK细胞的数量,减少化疗的毒副反应,增强化疗的疗效,也可改善生活质量,延长生命。
1995年Garaci等报道了EP化疗(依托泊苷VP16 /DDP)联合应用Tα1和小剂量IFN2α治疗晚期NSCLC 的疗效观察, 联合治疗组总有效率为43% (24 /56, 2例CR, 22例PR) ,MST为12. 6个月,而同时期单纯EP化疗的有效率为21% ,MST为7个月,且在联合治疗组未发现明显的毒性反应。加用免疫治疗组NK细胞及T细胞亚群正常,而单化疗组NK及T细胞亚群明显抑制。1996 年Salvati等对22例晚期NSCLC进行了一项随机、对照的Ⅱ期临床试验,观察异环磷酰胺联用Tα1和小剂量IFN2α的疗效。结果表明单化组患者的CD4+/CD8+和NK细胞抑制,而联合组无显著差异,联合治疗组有效率( 33% ) 显著高于单用异环磷酰胺化疗组 (10% ) ,且前者肿瘤发展至进展阶段的中位时间为18周,单用异环磷酰胺化疗组为9周( P = 0. 0059) ,认为其作用机制可能在于Tα1 刺激了直接针对肿瘤细胞抗原的特殊淋巴单核细胞系。2001 年李青等报道在全身化疗时加入Tα1治疗晚期非小细胞肺癌,与单纯化疗方案对照,结果加用Tα1组疗效40.0%,对照组26.0% ( P > 0.05) ,疗后Tα1组T淋巴细胞及CD4+水平明显高于对照组,有统计学意义( P < 0.05) ,而毒性未见增加。我们的研究结果与国内外文献报道大致相符,表明Tα1可提高肺癌化疗患者的免疫功能,使CD4增加、NK增加、中性粒细胞吞噬指数增加,减少化疗后严重感染的发生率,虽未见到Tα1可减轻化疗的毒副作用(如骨髓抑制) ,但在生活质量改善和生存率提高方面可见较对照组有提高,而改善他们的生活质量和总生存率是我们治疗的关键和目标。本组资料Tα1组生存率明显高于对照组,MST Tα1组22. 1月,对照组12.0月, 3年生存率分别为27. 72%、14.29% ( P <0. 05) ,疗效确切,这可能与Tα1改善了患者的免疫功能有关。而目前国内尚非常少见Tα1对肿瘤患者长期生存率影响的报道,我们研究可见到Tα1组有效率(50% )要高于对照组(35% ) ,数值上确实有差异,但未见统计学差异,可能与本组样本量较少有关,整个应用过程均未发生不良反应,估计与Tα1分子量小、纯度极高、非生物制品有关。
肿瘤治疗的三大方法为手术、放疗和化疗,由于它们均直接杀伤肿瘤细胞,难以彻底消灭肿瘤,又易损伤正常组织特别是免疫系统,因而生物治疗作为肿瘤治疗的第四种方法,其治疗肿瘤中的机制和效果正被广泛重视和研究。
我们体会, Tα1在联合化疗治疗肺癌中,表现出积极、肯定的作用,能提高生活质量和生存率,且无明显的毒副反应,十分安全、有效,在肿瘤治疗中可发挥重要作用,是一个很有前景的免疫增强剂。相信随着免疫和免疫学的发展,对胸腺肽α1作用机制的进一步研究以及更多的临床试验开展,将有助于胸腺肽α1在肺癌治疗中的应用。