有报道称恶性胸膜间皮瘤中位生存期≤1年，5年生存率≤1%，以至于多年来对恶性胸膜间皮瘤治疗持一种虚无的态度（Ceresoli GL，Locati LD，Ferreri AJ，et al.2001）。然而随着对其有关分子异常的认识，该病生物学特性也逐渐被了解。伴随着分子生物学、免疫学的发展，以及临床实践本身的发展，该病的治疗又有了新的希望。

    靶向治疗：带来希望

    恶性胸膜间皮瘤对化疗不敏感，为靶向治疗提供了充分发展的空间。正在研究的抗血管生成药物包括贝伐单抗、沙利度胺、BAY43-9006和PTK787，其他特异性阻断间皮瘤传导通路的药物包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（suberoylanilide hydroxamic acid）、蛋白体抑制剂硼替佐米（bortezomib）、标记毒素的抗间皮素单克隆抗体、Vorinostat、依维莫司（everolimus，RAD001）及temsirolimus等新药均已经开始进行临床试验（Pasello G and Favaretto A. 2009）。

    表皮生长因子受体（EGFR）在间皮瘤高表达，而且体外实验证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼可抑制间皮瘤，但是Ⅱ期临床试验发现吉非替尼的疗效甚微。部分原因是EGFR基因突变在间皮瘤多见。同样，临床前资料提示血小板衍生生长因子（PDGF）在胸膜间皮瘤中有重要作用，但是伊马替尼，PDGF受体酪氨酸激酶选择性抑制剂，在Ⅱ期临床试验中失败。目前有体外实验证明伊马替尼可增强吉西他滨的作用（Bertino P，Piccardi F，Porta C，et al.2008），还有待于临床试验进行证实。

    血管内皮生长因子（VEGF）信号传导通路在间皮瘤生物功能中发挥重要作用。血清VEGF水平高提示预后不良，生存期短。SU5416、瓦他拉尼（vatalanib，PTK787/ZK 222584）、沙立度胺以及索拉非尼的Ⅱ期临床试验仅有轻微疗效。瓦他拉尼是PDGFR-b和所有VEGFR酪氨酸激酶的抑制剂，在一项Ⅱ期CALGB试验中（Pasello G and Favaretto A.2009），有效率达11%，疾病稳定率为66%，中位生存时间为10个月。荷兰进行的沙利度胺的40例患者的Ⅱ期临床研究提示，27.5%的患者疾病稳定时间超过6个月。在此基础上进行Ⅲ期NVALT 5临床试验，一线培美曲塞化疗后予以沙利度胺维持治。CALGB（Janne PA，Wang XF，Krug LM，et al.2007）研究索拉非尼、VEGFR-2、PDGFR-b以及raf激酶抑制剂，用于初治或既往治疗过的病例，初治患者的中位生存时间为5.2个月，既往治疗过的患者为14.3个月。一项I期试验将索拉非尼与阿霉素联用治疗难治肿瘤，有1例恶性胸膜间皮瘤患者获得部分缓解，且持续应用39.7周。目前正在进行的舒尼替尼（sunitinib）二线治疗恶性胸膜间皮瘤的Ⅱ期试验提示（Pasello G and Favaretto A.2009），常规CT扫描平均有15%的有效率，PET-CT评价则有30%的有效率。

    一项随机双盲的Ⅱ期临床研究（Karrison T，Kindler HL，Gandara DR，et al.2007），将抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗联用吉西他滨+顺铂（GC）。但是初步的结果提示，GC加贝伐单抗后在无进展生存期、总生存期、有效率以及毒性反应方面均未见显著差异。贝伐单抗组无进展生存期为6.9个月，安慰剂组6.0个月（HR 0.93，P =0.88），中位生存期为15.6个月和14.7个月（P =0.91）。血VEGF水平低者无进展生存期和总生存期有延长。

    Src在间皮瘤中高表达并激活。Src激酶活性与间皮瘤分期相关，可能会促进肿瘤侵袭和转移播散。达沙替尼（Dasatinib/Sprycel），Src家族激酶的强抑制剂，在临床前模型中可抑制间皮瘤的迁移和侵袭（Tsao AS，He D，Saigal B，et al.2007）。CALGB目前正进行临床试验用于既往治疗过的患者。

    包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA），口服的组蛋白去乙酰化酶Ⅰ和Ⅱ抑制剂，在体外实验中证实可抑制间皮瘤生长。SAHA抑制胸苷酸合成酶基因，这是培美曲塞的作用靶点。Ⅰ期临床试验中（Pasello G and Favaretto A.2009），13例患者除1例外均为一线化疗后进展者。其中有2例达到部分缓解（PR）。毒性反应均可以耐受。据此，目前正在进行一项双盲安慰剂对照随机Ⅲ期国际临床试验，二线治疗恶性胸膜间皮瘤，拟入组660例，主要终点为总生存期（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00128102），其结果值得期待。

    新型疗法：有待验证

    动物研究以及临床试验均提示恶性胸膜间皮瘤对免疫治疗敏感。干扰素 α、胸腔白介素-2和瘤内粒细胞-巨核细胞集落刺激因子的试验显示对肿瘤有一定效果。但是尚无有力的证据保证这些药物的广泛使用。

    凋亡诱导药物（如吉西他滨）与针对抗原呈递细胞（如抗CD40分子的抗体）的免疫治疗相结合，两者协同作用在动物模型中可使大部分晚期恶性胸膜间皮瘤获得长期治愈。在间皮瘤细胞中化疗药与TRAIL激动剂具有协同作用（Abayasiriwardana KS，Barbone D，Kim KU，et al.2007）。

    基因治疗癌症通常会给患者使用基因工程病毒。一项小规模的试验中（Kindler HL.2008），6例既往治疗耐药的恶性间皮瘤患者接受瘤内注射含有白介素-2转基因的疫苗载体，以期调节免疫应答。该治疗诱导了淋巴细胞浸润以及非常持久的低水平转基因表达，但肿瘤无明显缓解。自杀基因治疗，即导入编码病毒胸苷激酶的病毒载体，通过将更昔洛韦药物转化成毒性代谢产物而使细胞对其敏感。对恶性间皮瘤患者有一定疗效。

    光动力治疗是光线作用于光敏药物产生活性氧诱导细胞坏死。该治疗费时费力，在恶性间皮瘤中可达到减瘤的目的。与EPP结合，可以使疾病局部控制率达50%，但该治疗的毒性反应限制了它的推广，尚未见到明显的长期效果（Kindler HL. 2008）。

    姑息对症治疗：改善症状

    反复胸腔积液可将胸水全部引出，必要时可负压吸引。如果胸腔抽液后气促仍不缓解，可能原因要考虑肺栓塞或癌性淋巴管炎。尽早应用胸膜固定术有效控制胸腔积液对于改善症状以及防止发生陷闭肺（trapped lung）非常重要。反复胸穿后，胸水可能会包裹，继续引流就有可能胸膜感染机会增加。如果诊断已经明确，可从胸壁肋间的引流小口予以化学药物胸膜固定。理想的硬化剂是无菌滑石粉，成功率为70%～96%。滑石粉颗粒的用量必须合适，防止发生少见的成人呼吸窘迫综合征。如果发生了陷闭肺或胸膜固定失败，可考虑进行胸腹分流。超过90%的患者症状可改善，但并发症（包括分流道堵塞和感染）发生率为15%，因此这种方法渐渐不用（Heffner JE and Klein JS.2008）。

    最近一种便携式胸腔引流系统正在应用。通过长期引流的导管以及真空瓶，患者在家中即可控制胸水。这样陷闭肺患者可以避免外科干预并可缓解气促。

    恶性胸膜间皮瘤的患者有多种类型的疼痛。肿瘤侵犯胸壁引起躯体痛。肋间神经或椎体受侵后引起神经病理性疼痛。器官受侵后引起广泛的内脏痛，止痛非常困难。阿片类药物在作用持续时间内应该足以止痛且副作用小。阿片类药基础上加非甾体消炎药通常对躯体痛有效。神经病理性疼痛需加用抗惊厥药如卡马西平或丙戊酸钠。有些患者需要手术止痛如椎管内应用镇痛药物或神经阻滞。因胸水及肿瘤包绕肺导致的气促比较常见，当可逆性病因如胸腔积液及贫血得到治疗后，阿片类药物有助于缓解气促（Heffner JE and Klein JS. 2008）。

    恶性胸膜间皮瘤对化疗不敏感，为靶向治疗提供了充分发展的空间，各种靶向新药陆续进入临床试验。（提炼）

    放疗联合西妥昔单抗治疗局部中晚期头颈部肿瘤：五年生存期及疗效分析

      Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al.

    2006年N Engl J Med报道了一项初始放疗联合西妥昔单抗治疗头颈部局部中晚期鳞状上皮细胞癌（LASCCHN）Ⅲ期随机试验，结果显示患者3年总生存率提高。最近Lancet发表了该试验的5年生存数据，以及西妥昔单抗所致皮疹与生存期的相关性分析。

    入组者为口咽、舌咽及咽喉部具可测量病灶的LASCCHN患者，1∶1随机分配，给与头颈部单独综合放疗6～7wk（n =213）或放疗+西妥昔单抗（负荷剂量：400 mg·m-2·wk-1，维持剂量：250 mg·m-2·wk-1×7，n =211）。本试验为非盲性，主要观察终点为局部区域控制率，次要观察指标为生存率。采用意向性治疗分析。治疗完成后，患者进行了每4个月一次的体检和影像学检查，2年后则每6个月一次。

    随访期内所有的患者均存活。西妥昔单+放疗组与单独放疗组，中位总生存期分别为49.0个月（95%CI为32.8～69.5）和29.3个月（95%CI为20.6～41.4）（HR 0.73，95%CI为0.56～0.95，P =0.018）；5年总生存率分别为45.6%和36.4%。此外，与西妥昔单抗治疗所致无或Ⅰ度皮疹患者相比较，发生Ⅱ度及以上痤疮性皮疹的患者总生存率显著提高（HR 0.49，95%CI为0.34～0.72，P =0.002）。

    可见，与仅接受单独放疗相比较，西妥昔单抗+放疗能显著提高LASCCHN患者的5年生存率，同时也肯定了西妥昔单抗+放疗可作为此类患者一种重要的治疗选择。与西妥昔单抗所致无或者Ⅰ度的皮疹患者相比，发生Ⅱ度及以上皮疹的患者生存率更佳。

    Lancet,2010,11(1):21-28.

    （编译 曹 琦）

    参考文献：

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