恶性胸膜间皮瘤的诊断尤其是早期诊断和分期十分困难，分期相关治疗进展也随之受到限制。该病为异质性疾病，临床过程不尽相同。目前无确切的标准治疗方法，仅少数患者有根治的可能。本文将对手术、化疗和放疗3种传统的治疗方法作一综述。

    手术治疗

    手术在恶性胸膜间皮瘤治疗中的地位仍然不确定。目前主要有3种外科手段，分别为电视辅助胸腔镜（VATS）胸膜切除固定术，减瘤手术（肿瘤细胞减灭术或胸膜切除术）以及胸膜外全肺切除术（EPP）。EPP包括壁层胸膜、肺、心包和膈肌以及纵隔淋巴结的整块切除。胸膜切除术切除脏层、壁层以及心包周围的胸膜以减少肿瘤，死亡率 ＜5%。

    胸膜切除术的局限在于不能完全切除肿瘤，保留同侧肺后因呼吸系统副作用风险造成术后放疗困难。胸膜切除术对总体生存的影响有争议，有证据支持VATS方法胸膜切除术对于晚期不适合EPP者显示生存获益。而其他研究尚不能明确区分胸膜切除术和EPP的获益情况。有研究提示根治性胸膜切除术加化疗及放疗三联治疗方案的总生存期为30个月。1年、2年和3年生存率为分别为69%、50%和31%，但还需要随机试验进行证实。有资料提示EPP手术死亡率为3.2%，胸膜切除术者无手术死亡，EPP中位生存期为13个月，3年生存率为33%，而胸膜切除术者分别为17个月和24%。虽然早期患者胸膜剥除术可接受，但EPP有获得根治的可能（Bolukbas S，Manegold C，Eberlein M，et al.2009）。

    EPP手术要求较高，手术患病率为60%，死亡率为4～9%。全肺切除后用大剂量半胸放疗，可减少局部复发，延长早期疾病的生存。手术、化疗和放疗三者结合的治疗模式中，EPP成为一个选择。目前还不能肯定EPP为标准治疗，在多学科治疗中它能否延长生存还需要进行手术和非手术的随机对照临床试验来证实。但能否成功进行手术和非手术的随机对照试验仍然未知。目前的一项大规模随机试验——间皮瘤和根治手术（Mesothelioma and Radical Surgery trial，MARS）（Treasure T，Waller D，Tan C，et al.2009），选择有可能行根治术的患者入组，所有患者接受含铂方案化疗，化疗后如仍可手术，则随机入组EPP加根治性半胸放疗或最佳支持治疗。有50/112（45%）的患者进入评价和化疗诱导阶段并继续进行随机试验。这说明外科和非外科随机试验是可行的，这也是MARS试验的主要目的。目前还在等待该试验的最终生存数据。

    目前外科手术达成的共识包括：不论是减瘤手术还是根治手术（EPP）最好与辅助化疗、放疗、免疫治疗或其他治疗相结合；更加确切的分期、选择病人、外科技术的改进以及术后护理可降低根治术后的并发症和死亡率。

    化疗

    关于恶性胸膜间皮瘤的化疗，既往的结果令人失望。有效率低于15%，以至于没有推荐的标准化疗方案。蒽环类药物曾被视为恶性胸膜间皮瘤的金标准药物，在CT常规应用以前，阿霉素的有效率曾有报道高达40%。然而，大规模的回顾性研究报道只有14%。表阿霉素情况类似。虽然改为脂溶性制剂并加用心脏保护剂以减少蒽环类药物的心脏毒性，但疗效更差（Kindler HL. 2008）。

    一项1965年～2001年的Meta分析提示顺铂是恶性胸膜间皮瘤的有效药物，卡铂的活性与之类似（Berghmans T，Paesmans M，Lalami Y，et al.2002）。奥沙利铂曾与雷替曲塞、长春瑞滨、吉西他滨联合应用治疗恶性间皮瘤，但尚未单独应用。铂类似物ZD0473在一项包括43例既往经过治疗患者参与的Ⅱ期临床试验中被证明无效。尽管紫杉醇、多西紫杉醇和伊立替康在临床模型中均可有效抑制间皮瘤生长，但是在恶性间皮瘤患者中均无单药活性。伊立替康+顺铂联用或不联用丝裂霉素C的Ⅱ期研究中（Fennell DA，Steele JP，Shamash J，et al.2007）提示伊立替康+顺铂可能对恶性间皮瘤有效。62例患者有效率为25%，一线二线混合统计总生存期为7.3个月。

    抗叶酸制剂是治疗恶性胸膜间皮瘤最有效的细胞毒药物。一项60例患者参与的临床试验中，大剂量甲氨喋呤可达37%的有效率和11个月的中位生存期。但肉瘤型和混合亚型，生存期较短。依达曲沙（edatrexate）的Ⅱ期临床试验，有效率为25%，毒性反应明显，加入亚叶酸后毒性反应减轻但疗效也降低。抗叶酸药pralatrexate在临床前模型中有效，但在Ⅱ期临床试验中对恶性间皮瘤患者无效（Krug LM，Heelan RT，Kris MG，et al.2007）。

    培美曲塞是FDA批准的唯一的恶性胸膜间皮瘤治疗药物。它是多种蛋白抑制剂，包括胸苷酸合酶和二氢叶酸还原酶，这两种均是DNA合成所必须。FDA批准培美曲塞治疗恶性胸膜间皮瘤的试验是一项Ⅲ期单盲安慰剂对照的多中心研究，共收入448例恶性胸膜间皮瘤患者接受一线化疗。其中培美曲塞+顺铂组的中位总生存期（12.1个月）长于安慰剂+顺铂组（9.3个月），联合化疗有效率显著高于单药化疗（41% vs. 17%，P <0.001），疾病进展时间（TTP）为5.7个月 vs. 3.9个月，P =0.001。此外，联合化疗组临床症状明显改善，包括肺功能、生活质量和其他症状如疼痛和气促等。值得注意的是，加用叶酸和VitB12后可以提高有效率，延长生存期，降低严重毒性反应（Vogelzang NJ，Rusthoven JJ，Symanowski J，et al.2003）。

    另一项大规模EAP随机临床试验（Janne PA，Wozniak AJ，Belani CP，et al.2006），包括187例（17.7%）既往接受过化疗的恶性胸膜间皮瘤患者，随机分配，96例入组培美曲塞+顺铂组，91例入组培美曲塞组。常规予叶酸、VitB12辅助用药以及激素预处理。培美曲塞+顺铂组总有效率为32.5%，培美曲塞组为5.5%；疾病控制率则分别为68.7%和46.6%；中位生存期分别为7.6个月和4.1个月。常见的严重副作用有脱水（7.2%）、恶心（5.2%）、呕吐（4.9%）、气促（3.8%）和肺栓塞（2.4%）。培美曲塞单药或联合顺铂二线以上治疗恶性胸膜间皮瘤均可获益，毒性可耐受。

    一项2006年的系统评价结果显示，联合化疗的有效率高于单药。培美曲塞+顺铂与顺铂单药比较，有效率显著提高（41% vs. 17%，P <0.001），TTP（5.7个月 vs. 3.9个月，P =0.001）和总生存期（中位生存期：12.1个月 vs. 9.3个月，HR 0.77，P =0.020）均显著延长。顺铂+雷替曲塞与顺铂单药比较，中位生存期显著提高（11.4个月 vs. 8.8个月，HR 0.76，P =0.048 3）（Ellis P，Davies AM，Evans WK，et al.2006）。

    关于培美曲塞使用的时间和用药持续时间尚无定论。某些上皮型恶性间皮瘤的患者不化疗也能维持疾病稳定达数月甚至数年。这类患者在确诊时、症状进展时还是影像学进展时进行治疗还不清楚。一项包括43例患者的小规模临床试验（O''''''''Brien ME，Watkins D，Ryan C，et al.2006）提示，与症状进展时化疗相比，在确诊时即给予MVP方案（丝裂霉素＋长春花碱＋顺铂）化疗可获得较长的TTP以及总生存期。

    其他有效的抗叶酸制剂还有雷替曲塞。在一项250例恶性胸膜间皮瘤患者的一线随机对照试验中（van Meerbeeck JP，Gaafar R，Manegold C，et al.2005），比较顺铂与雷替曲塞+顺铂的疗效，有效率为13.6% vs. 23.6%（P =0.056）；生活质量无差别；中位生存期为8.8个月 vs. 11.4个月，1年生存率为40% vs. 46%（P =0.48），P值均为边缘显著性。该研究没有补充维生素，另外可能低估了样本量。

    其他细胞毒性药物还有吉西他滨。吉西他滨+顺铂治疗在两项临床研究中客观有效率达48%和33%，并有临床症状改善和生活质量的获益。另有报道称吉西他滨+卡铂部分缓解率为26%，有临床症状改善（Favaretto AG，Aversa SM，Paccagnella A，et al.2003）。

    长春瑞滨是治疗间皮瘤有效率最高的药物之一。多中心随机Ⅲ期临床试验MS01（Muers MF，Stephens RJ，Fisher P，et al.2008），共有409例胸膜间皮瘤患者随机进入3组。积极对症治疗组，包括使用激素、止痛药、支气管扩张剂和姑息放疗等，n ＝136；积极对症治疗加MVP方案化疗，n ＝137；积极对症治疗加长春瑞滨单药化疗，n＝136。两化疗组汇集后与单独积极对症治疗进行比较，化疗组有微弱不具显著性的生存优势（HR 0.89，95%CI为0.72～1.10，P =0.29）；对症治疗组化疗的中位生存时间为7.6个月  vs. 8.5个月。探索性分析提示长春瑞滨化疗比对症治疗有生存优势（HR 0.80，95%CI为0.63～1.02，P =0.08），中位生存期9.5个月。生活质量改善组间比较无差别。

    恶性胸膜间皮瘤有效的长春碱类药物除长春瑞滨外，还有一个新的药物长春氟宁（vinflunin），单药一线治疗有效率达13.8%，中位生存期为10.8个月（Talbot DC，Margery J，Dabouis G，et al. 2007）。虽然有效，但是尚未继续进行进一步的临床研究。

    放疗

    恶性胸膜间皮瘤对传统的放疗抵抗。手术部位局部放疗可防止肿瘤种植，也可以缓解胸壁疼痛。该肿瘤具有播散特性，常常覆盖大部分的肺和叶间裂，这是放疗的瓶颈。但即使受累肺全部切除，放疗的效果也有限。恶性胸膜间皮瘤手术后或胸腔镜术后，在外科通路处予以大剂量分割放射治疗可以有效预防肿瘤种植，通常剂量21 Gy/3f，＞1 wk，耐受性良好（Di Salvo M，Gambaro G，Pagella S，et al. 2008）。随机研究证明10 Gy单次预防照射对于预防手术通道转移无效。放疗通常选择在手术之后旨在提高局部控制，它作为EPP后的辅助治疗是三联疗法的一部分，54 Gy的剂量可有效降低早期恶性胸膜间皮瘤局部复发，提高总体生存。EPP切除了放疗敏感的肺，可予以更高的放射野包括半胸术后剂量。

    最成功的分割方法是调强放疗（IMRT），可以有效减少正常组织的毒性反应。通常用于恶性胸膜间皮瘤外科根治术EPP术后。该方法可以控制局部复发，但是患者多死于转移病灶。最近报道EPP后予以标准剂量的IMRT以及辅助化疗可引起致死性肺炎。因此MD Anderson肿瘤中心建立了新的计算IMRT剂量的系统（Jang SY，Liu HH，Wang X，et al. 2006）。

    经胸腔注入放射性胶体或运用其他形式的近距离放射疗法合乎逻辑，但结果令人失望。

    培美曲塞是FDA批准的唯一的恶性胸膜间皮瘤治疗药物，加用叶酸和VitB12后可以提高有效率，延长生存期，降低严重毒性反应。（提炼）

    来那度胺+低剂量地塞米松治疗多发性骨髓瘤疗效佳毒性低

     Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, et al.

    高剂量地塞米松为多发性骨髓瘤常用治疗方案。本研究比较了高、低剂量地塞米松分别联合来那度胺治疗多发性骨髓瘤的临床疗效及毒副作用。

    在本次开放性、非劣效试验中，入组者为未经治疗、有症状的多发性骨髓瘤患者，随机分配，给予来那度胺（25 mg d1-14）+ 地塞米松（40 mg d1-4，d9-12，d17-20）（高剂量组）或来那度胺（25 mg d1-14）+地塞米松（40 mg d1，d8，d15，d22）（低剂量组）；两组均以28天为一个周期。4个周期后，患者可中断治疗，寻求干细胞移植或者继续治疗至病情进展。主要观察终点为治疗4个周期后的缓解率（根据欧洲血液及骨髓移植标准评估）。非劣效定义为缓解率15%的绝对差异。采用意向性治疗分析。

    445例患者随机分配：高剂量组223例，低剂量组222例。在4个周期内，高剂量组214例患者中有169例（79%），低剂量组205例中有142例（68%）完全缓解或者部分缓解（优势比 1.75，80%CI为1.30～2.32，P =0.008）。但在第1年第2次中期分析中，与高剂量组87%（95%CI为82～92）的总生存率相比，低剂量组总生存率可达96%（95%CI为94～99）（P =0.000 2）。因此试验终止，高剂量组患者改为低剂量治疗。在治疗的前4个月内，高剂量组222例中有117例（52%）发生Ⅲ级或更严重的毒性反应，低剂量组220例患者中仅有76例（35%）发生毒性反应（P =0.000 1）；高剂量组中12例而低剂量组中1例死亡（P =0.003）。3种最普通的Ⅲ级或以上毒性反应分别为深静脉炎：高剂量组与低剂量组：57/223（26%）vs. 27/220（12%），P =0.000 3，包括肺炎在内的感染：35（16%）vs. 20（9%），P =0.04，疲乏：33（15%）vs. 20(9%)，P =0.08。

    对于近期诊断的多发性骨髓瘤患者，与来那度胺+高剂量地塞米松方案相比，来那度胺+低剂量地塞米松有更佳的短期总生存率和低毒性。

    Lancet,2010,11(1):29-37.

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