恶性胸膜间皮瘤的诊断主要从细胞学、组织病理学、影像学以及实验室血清学检查等方面入手。当患者确诊为恶性胸膜间皮瘤时，准确的分期将有效的指导治疗以及预测预后。     当患者发生无法解释的胸腔积液和胸痛时，结合可能的石棉接触史，临床医生应高度怀疑恶性胸膜间皮瘤，并开始逐步排查。其诊断主要从细胞学、组织病理学、影像学以及实验室血清学检查等方面入手。当患者确诊为恶性胸膜间皮瘤时，准确的分期将有效的指导治疗以及预测预后。     细胞学诊断     33%～84%的恶性胸膜间皮瘤患者在胸腔或者腹腔渗出液中可获得细胞学诊断。有些患者尤其是无渗出的恶性膜间皮瘤患者需要进行针吸活检。免疫组化标记物分析对于鉴别诊断非常重要。第一步，用标记物如calretinin和WT1确定组织是否为上皮性，第二步，用标记物EMA确定组织是否为恶性。EMA周边浓染强烈提示恶性间皮瘤。两种抗EMA抗体中，E29特异性显著高于MC-5。经验丰富者，通过细胞学分析即可对80%恶性间皮瘤患者获得可靠的诊断（Saad RS，Cho P，Liu YL，et al.2005）。     组织病理诊断     上皮型有时与周围型不典型肺癌或转移癌相混淆。因为细胞学和胸膜细针活检常常不成功，而且小组织样本对于鉴别恶性胸膜间皮瘤和腺癌尤其困难，因此经胸腔镜直视活检获取足够的组织进行诊断很有价值。在欧洲呼吸学会和胸外科学会联合更新的恶性胸膜间皮瘤临床指引中，为获取早期和可靠的诊断，推荐胸腔镜检查，除非有手术禁忌症或胸膜粘连。大约10%患者常规染色不足以进行病理诊断，推荐胸膜活检并运用特殊免疫组化染色。有诊断价值的特殊染色包括PAS、透明质酸、粘蛋白胭脂红、CEA和Leu M1。组织学特点有预后价值，上皮型胸膜间皮瘤预后好于肉瘤样或混合组织型胸膜间皮瘤。当胸膜间皮瘤穿透膈肌后肿瘤的来源就变得难于评价（Scherpereel A，Astoul P，Baas P，et al.2009）。     用免疫组化证明肿瘤腔面表达内皮细胞膜抗原非常重要。细胞角蛋白染色有助于明确肿瘤的侵犯，还可区分恶性膜间皮瘤与肉瘤和黑素瘤。用特异抗体可区分恶性膜间皮瘤和腺癌。恶性间皮瘤染色阳性的有EMA、calretinin、WT1、细胞角蛋白5/6、HBME-1（抗间质细胞抗体）或间皮素（超过85%的上皮样恶性间皮瘤间皮素阳性）；染色阴性的抗原如CEA、TTF-1、肿瘤糖蛋白（B72.3、MOC-31和Ber-EP4）和内皮糖蛋白BG8。这些抗体在某些肿瘤也可染色阳性（如卵巢癌间皮素和WT1染色阳性）。电子显微镜检查有助于鉴别恶性间皮瘤和腺癌，或鉴别促结缔组织增生性或肉瘤样间皮瘤与纤维性胸膜炎。有假说认为原位间皮瘤（不典型间皮增生）是早期病变，有些类似宫颈不典型病变（Saad RS，Cho P，Liu YL，et al.2005）。     影像学诊断     常规胸片典型表现为胸腔积液，偶尔表现为基于胸膜的肿块。晚期肿瘤患者表现为环状包绕肿瘤，或广泛、分叶状、基于胸膜的肿瘤，或二者兼有。胸膜斑指发生于壁层胸膜上的局限性纤维瘢痕斑块，提示曾有石棉暴露，但并非恶性胸膜间皮瘤的癌前病变（Evans AL，Gleeson FV.2004）。     增强CT扫描是评价恶性胸膜间皮瘤的基本检查手段。CT扫描常常表现为胸腔积液（74%病例）或基于胸膜的肿块（92%病例），伴或不伴小叶间隔增厚（86%病例）（Evans AL，Gleeson FV.2004）。18%的患者可见胸壁侵犯，常见于人为介入之后。CT扫描也可见到石棉暴露的表现如胸膜斑（20%病例）。有些恶性胸膜间皮瘤主要表现为局限型肿块，而另外一些则表现为均一的包绕肺的环状肿块，约见于70%病例（Metintas M，Ucgun I，Elbek O，et al.2002）。     核磁共振（MRI）有助于判断恶性胸膜间皮瘤的范围。对于可行手术的患者，MRI能提供更多的分期信息。MRI通常用于CT诊断肿瘤局部侵犯不明确，尤其是胸壁和膈肌受累情况。结合形态学及信号强度的特点，MRI诊断恶性胸膜肿瘤的敏感性据称达到100%，特异性达93%（Hierholzer J，Luo L，Bittner RC，et al.2000）。     PET-CT是鉴别恶性胸膜病变的高度准确和可靠的无创检查。PET-CT诊断恶性胸膜间皮瘤的敏感度、特异度和总体精确度分别为88.2%、92.9%和90.3%。恶性胸膜间皮瘤平均SVU值为6.5±3.4，良性胸膜间皮瘤为0.8±0.6（P <0.001）（Yildirim H，Metintas M，Entok E，et al.2009）。PET-CT也可用于发现胸外病灶，尤其是淋巴结受累，因此在肿瘤分期诊断中有一定作用。有时CT不明显的病灶PET-CT可见，CT扫描正常的淋巴结PET-CT表现为高代谢。然而PET-CT诊断局部晚期病变（T4）和淋巴结转移的敏感度仅为19%和11%，这有可能误导不必要的开胸（Flores RM，Akhurst T，Gonen M，et al.2003）。PET-CT和CT在解剖和功能上进行整合后提高了诊断T4病变的准确性，但评价淋巴结转移仍然不够准确。     血清学指标     血清间皮素相关蛋白（SMRP）为可溶性间皮素，是诊断恶性胸膜间皮瘤最好的标记物。84%的恶性间皮瘤患者SMRP水平升高，而其他肺或胸膜疾病只有不到2%者升高。对于早期疾病敏感度缺乏；相对于肺和胸膜的良性病变，特异性较高，其他恶性肿瘤阳性率仅为10%～15%（Creaney J，Robinson BW.2009）。可溶性间皮素在恶性胸膜间皮瘤敏感度为0.64（95% CI为0.61～0.68），特异度为0.89（95% CI为0.88～0.90）。超过60%的恶性胸膜间皮瘤患者确诊时SMPR升高。SMRP水平与细胞病理和组织病理检测相结合可能是诊断恶性胸膜间皮瘤最好的辅助检查。SMRP在疾病进展时升高，疾病缓解或切除后下降，也可用于疗效监测。SMRP水平检测有可能会用于恶性间皮瘤的筛查。     有助于诊断的血清学指标还包括CA125、CA153和透明质酸。骨桥蛋白也用于诊断恶性间皮瘤。这些标记物与SMRP检查相结合可提高敏感性和特异性（Park EK，Thomas PS，Johnson AR，et al.2009）。血清蛋白质谱分析以及基因表达系列分析（SAGE），是目前正在应用的一些方法，用于发现其他有价值的标记物（Posadas EM，Simpkins F，Liotta LA，et al.2005）。     其他检查     恶性间皮瘤尤其是晚期患者，常有非特异表现如恶性贫血、血小板增多、血沉增加和γ球蛋白水平升高。肝功能异常可见，晚期低蛋白血症可引起水肿（Lee YC，Light RW，and Musk AW. 2000）。     DNA芯片分析     通过对比恶性胸膜间皮瘤和正常胸膜组织，可以发现间皮瘤的基因表达类型，揭示胸膜间皮瘤重要的生物学特点，为今后的进一步研究提供方向。     分期和预后     恶性胸膜间皮瘤患者从确诊开始中位生存时间为12个月。男性患者预后差，此外预后差相关因素还包括广泛期病变、PS评分差、白细胞计数升高、贫血、血小板增多、组织学为肉瘤型或者PET-CT高代谢值。某些肿瘤标记物如COX-2和VEGF表达、P16INK4a甲基化、血管生成增加以及肿瘤SV40病毒阳性也提示预后差（Pass HI，Lott D，Lonardo F，et al.2005）。     治疗恶性胸膜间皮瘤必须有准确的临床分期。早先的分期系统主要因不同医疗机构各自的临床经验不同而异。欧洲呼吸学会和胸外科学会认为，因为缺乏统一、稳定和有效的分期系统，建议使用最新的TNM分期系统。患者行为状态评分和组织学亚型是目前临床治疗的唯一预后因子。恶性胸膜间皮瘤化疗高度耐药，极少患者可获得外科根治（Scherpereel A，Astoul P，Baas P，et al.2009）。     因为诊断前的时间以及疾病进展率差异巨大，胸膜间皮瘤的预后难于评估。胸膜间皮瘤重要的预后因素是分期、年龄、行为状态以及组织学类型。多种外科手段可使某些患者获得长期带瘤生存。积极外科治疗对于上皮组织类型、淋巴结阴性和切缘阴性者可以提高生存，该类患者淋巴结状态是重要的预后因素。局限期恶性胸膜间皮瘤的中位生存时间为16个月，广泛期者为5个月（Sugarbaker DJ，Strauss GM，Lynch TJ，et al.1993）。在进行胸膜外肺切除术前，可通过纵隔镜尽可能多的了解纵隔淋巴结受累情况。I期胸膜间皮瘤的预后明显好于较晚期者。因为发病相对较少，不同分期的确切生存信息有限。     目前临床推荐使用国际胸膜间皮瘤学会（International Mesothelioma Interest Group，IMIG）分期系统。该系统主要基于外科和病理，可能不适用于断层扫描图像，且因胸膜淋巴引流非常复杂而不能完全反映。该系统借鉴肺癌进行淋巴结分型。CT、MRI、PET-CT、胸腔镜和纵隔镜有助于术前评估，不同中心应用方法常不同。最终的分期需要外科方法（Edwards JG，Stewart DJ，Martin-Ucar A，et al.2006）。     CT对恶性胸膜间皮瘤进行疗效监测有困难。对于恶性胸膜间皮瘤，WHO二维评价体系尚不能被RECIST标准代替，因为恶性胸膜间皮瘤呈非球形生长。对二维生长可测量病灶采用WHO标准，对一维可测量病灶采用改良RECIST疗效评价，其中胸膜增厚的环状改变使用垂直于胸壁的短轴（van Klaveren RJ，Aerts JG，de Bruin H，et al.2004）。PET-CT以其代谢显影的优势可对化疗效果进行评价，显示出良好的应用前景（Francis RJ，Byrne MJ，van der Schaaf AA，et al.2007）。     目前关于恶性胸膜间皮瘤诊断在以下几个方面达成共识：鉴别良恶性胸膜增殖（上皮样和梭形细胞病变）；胸膜间皮瘤的细胞学诊断；胸膜和腹膜恶性间皮瘤的主要组织学特征；组织化学和免疫化学染色在恶性间皮瘤的诊断和鉴别诊断；上皮型恶性胸膜间皮瘤和多种癌（肺、乳腺、卵巢和结肠腺癌及鳞癌和肾细胞癌）；肉瘤型胸膜间皮瘤的诊断；分子标记物在恶性胸膜间皮瘤鉴别诊断的运用；电子显微镜用于恶性胸膜间皮瘤诊断；诊断恶性胸膜间皮瘤的注意事项和容易出现的问题。免疫组化是诊断恶性胸膜间皮瘤的一部分，但是采用何种免疫组化指标可因不同实验室而异。免疫组化既要包括阳性指标，也要包括阴性指标。国际间皮瘤学会大会推荐标记物对病灶的敏感性或特异性要超过80%。解释阳性结果通常要考虑染色的局部浓集（如核浆比）和着色细胞的比例（细胞膜标记物建议大于10%）（Husain AN，Colby TV，Ordonez NG，et al.2009）。      ■胸膜间皮瘤EMA染色——上皮样细胞区域EMA染色阳性。      生物标志物与非小细胞肺癌治疗结局相关     Hanrahan EO, Lin HY, Kim ES, et al.     血管内皮生长因子（VEGF）和可溶性VEGF受体2（sVEGFR-2）由VEGF通路抑制因子所调控，化疗、VEGFR抑制剂或两者联合治疗是否可引起细胞因子和血管生成因子（CAFs）的改变，而这些改变是否又能预示临床获益？     123例非小细胞肺癌患者参与了一项随机Ⅱ期临床试验，给予凡德他尼（vandetanib，一种VEGFR和内皮生长因子受体抑制剂），卡铂+紫杉醇（CP）或者凡德他尼+卡铂+紫杉醇（VCP）联合治疗，随后采用磁珠富集法筛选和酶联免疫分析法分析了35例患者血浆中的CAFs。观察第8天，第22天和第43天CAFs基线改变与疾病进展风险的相关性。     第43天，凡德他尼组VEGF增加而sVEGFR-2减少；CP组和VCP组则观察到：白介素（IL）-12，IL-1受体拮抗剂和基质金属蛋白9（MMP-9）显著减少，单核细胞趋化蛋白1增加。每个治疗组，标志物的改变与疾病进展风险相关，例如，VCP组的IL-8，CP组的MMP-9和凡德他尼组的VEGF的增加与进展风险增加相关；凡德他尼组的细胞间粘附分子-1的增加与进展风险降低相关。     可见，凡德他尼和化疗可致不同类型的CAF改变；联合治疗与单一化疗结果类似。特异性CAFs的改变与临床结局相关，但每个治疗组标志物不同。      JCO，2010，28(2):193-201. 参考文献： [1]  Saad RS, Cho P, Liu YL, et al. 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