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双膦酸盐治疗肺癌骨转移临床指引

2010-03-26 14:43:39 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：110 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 前言肺癌骨转移概述肺癌骨转移的诊断肺癌骨转移的治疗双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用 1. 双膦酸盐治疗骨并发症 2. 治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM) 3. 治疗肺癌骨转移所致的疼痛 4. 生化指标 ...

前言
肺癌骨转移概述
肺癌骨转移的诊断
肺癌骨转移的治疗
双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用
    1. 双膦酸盐治疗骨并发症
    2. 治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM)
    3. 治疗肺癌骨转移所致的疼痛
    4. 生化指标
    5. 治疗中的不良反应及监测
    6. 治疗间期

前言
实体瘤骨转移引起的骨骼并发症已经越来越为临床医生所关注，目前国际上已有一些针对乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移的治疗指南，骨转移在NCCN前列腺癌的指南中也已正式发表，但是并没有针对肺癌骨转移临床治疗指南。虽然在原则上肺癌可以参照相关实体瘤骨转移的指南，但是由于肺癌本身的特殊性，存在一些应用上的差异。本共识的目的希望运用循证医学的方法，基于目前研究的进展和相关研究数据为临床医生的诊疗提供切实的帮助。

   参照相关指南(共识)的制定，本共识的产生将遵循以下原则：
   l 多学科的专家参与：肿瘤内科、肿瘤放射、肿瘤外科、生物统计、医药界代表等；
   l 通过复习公开发表的文献(到2006年12月为止)和药厂提供的处方资料起草；
   l 根据文献或资料的可信等级确定本共识；
   l 对现有资料不足但临床意义较大的问题采用“专家共识”的方法解决。

证据可信等级遵循：

水平

证据类型

I

对多个对照研究的Meta分析、多个随机对照研究（High Power）

II

至少一个严格设计临床研究、多个随机对照研究（Low Power）

III

设计较好的非随机临床研究、回顾性队列研究、配对研究

IV

历史对照研究、相关性描述性研究、病例报告等

V

病例报告

推荐的级别遵循：

等级	推荐级别
A	I 类证据、多个一致性II、III、IV类证据
B	II、III、IV类证据且结果多一致
C	II、III、IV类证据但结果相矛盾

   肺癌骨转移概述
   肺癌骨转移的发病率：30%~40%
   预后：1年存活率为40%~50%；
   中位生存时间： 6~10月
   分类：溶骨性, 成骨性, 混合性
   病因：肺癌细胞转移到骨释放出可溶介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。

    肺癌骨转移的诊断
    对怀疑有骨转移的肺癌病人推荐病人进行以下的检查，以帮助明确诊断：
    1．放射性核素骨显像扫描检查
    2．对有条件的病人可以考虑推荐PET-CT，对有症状但PET-CT阴性的患者再行ECT检查
    3．X线/CT/MRI检查
    4．患者还应该进行全血细胞计数、肌酐、电解质、肝功能、血清钙等生化指标检查
    证据级别：II 推荐级别：B

肺癌骨转移诊断的研究：
Ichinose等对早期(I 期和II 期)非小细胞肺癌研究发现，对所有病人常规进行骨ECT检查对无症状(骨痛)的病人骨转移的诊断率提高不超过3%，94%的病人因骨转移而ECT扫描阳性(真阳性)者都有骨痛症状或血清学指标的升高¹。所以多个肺癌分期指南中均推荐当临床出现高钙血症、血清碱性磷酸酶升高、血清乳酸脱氢酶升高、病理性骨折或骨痛者应进行ECT检查^2-3

放射性核素骨扫描的敏感性高(62%-89%)但特异性较差，假阳性率为40%左右⁴。临床上主要用于骨转移癌的筛查，还可以帮助确认转移的范围和转移灶数量，但单纯放射性核素骨扫描检查阳性不能确诊，还需对ECT阳性的部位进行X线、CT或MRI检查确认，上述影像学检查之一阳性方能诊断。有大约1/3的患者出现骨转移但是不伴有骨痛，对于这类患者应该定期进行X线/CT/MRI筛查。

Schirrmeister等报道，53例小细胞肺癌或局部进展期非小细胞肺癌患者前瞻性进行了平面骨扫描显像(BS)、脊柱SPECT和18F PET⁵。MRI和所有其他显影方法，以及临床病程均作为对照法。BS联合或不联合SPECT和18F PET 进行了比较，采用接受者操作特征(ROC)曲线进行5点表分析12例患者出现BM。BS产生6个假阴性， SPECT产生1个假阴性，18F PET没有产生假阴性。ROC曲线下面积：BS为0.779，SPECT为0.944，18F PET为0.993。18F PET ROC曲线下面积和BS补充与SPECT无明显差异，两种显影技术较平面BS明显精确。该研究的结果建议，在对具有转移性骨病风险的肺癌患者中采用至少一种显影技术。18F PET可使全身显影变成单一的检测，但价格较昂贵同时不易进行。我们进行的研究联合使用BS和SPECT，在不明确的病灶采用MRI补充，是一种可操作性和价效较高的策略。

肺癌骨转移的治疗

    骨转移的基本治疗目标
    1. 缓解疼痛，恢复功能
    2. 预防或延缓骨骼并发症(Skeletal Related Event, SRE)的发生
    证据级别：专家共识推荐级别：专家共识

l 有效的治疗手段包括以下几项：(这几种治疗均可治疗骨转移、治疗和预防骨转移引起的骨骼并发症的发生，同时提高生存质量。)

    1. 全身性抗肿瘤治疗(化疗、生物靶向治疗等)
    2. 手术治疗
    3. 放射治疗(包括放射性同位素的内照射治疗)
    4. 镇痛治疗
     5. 双膦酸盐治疗

     双膦酸盐在肺癌骨转移中的治疗指引
     1. 双膦酸盐治疗骨转移引起的骨骼并发症(SRE)
     双膦酸盐治疗骨转移引起的骨骼并发症

     1. 唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移(包括溶骨和成骨)引起的骨骼并发症的发生。
     2. 治疗肺癌骨转移引起的骨骼并发症，推荐静脉注射唑来膦酸钠4mg(15分钟)，每3～4周重复一次。
     证据级别：II  推荐级别：B

唑来膦酸治疗NSCLC骨转移的III 期临床研究(011研究⁶)
本研究是一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。目的是评估唑来膦酸4mg与抗癌治疗联合使用在治疗肺癌、肾癌等实体瘤(除乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌)骨转移引起的骨骼并发症的疗效。

患者(N=773)被随机分组，接受唑来膦酸(择泰®)4毫克(n=257)或8毫克(n=266)或者安慰剂(n=250)治疗，每3周给药一次，每次输注5分钟，共进行9个月(患者同时每日补充500毫克钙和400国际单位的维生素D，随食物一起摄入，以预防低钙血症)。

根据进入研究时肿瘤的诊断(非小细胞肺癌与其他实体肿瘤)进行患者分层，其中非小细胞肺癌占50%，肾癌占10%，小细胞肺癌占8%；本研究接受唑来膦酸4mg组的257名患者中肺癌134名(52.1%)，其他恶性肿瘤123名(47.9%)；对照组肺癌患者占52.0%，其他恶性肿瘤占48.0%。
有196名患者完成了9个月的核心研究阶段，其中101名患者选择继续进行研究(扩展研究阶段)。在这些参加扩展期研究的患者中，唑来膦酸4毫克，8毫克和安慰剂组分别有23.5%，31.3%和22.9%的患者完成了共21个月的研究。

(注：在所有患者都纳入研究后，数据安全监测委员会发现接受8毫克唑来膦酸治疗的一部分患者有血肌酐水平的升高。因此，通过对研究方案进行修正，输注时间由5分钟延长至15分钟，输注量由50毫升增至100毫升，8毫克唑来膦酸减至4毫克(以后这一组就被称为8/4毫克组)。这一组不包括在疗效分析之内。)

本研究的主要评价指标为9个月内至少出现一处骨骼并发症的病人的比例，骨骼并发症的定义为：病理性骨折、脊髓受压、骨放射治疗、骨科手术；值得注意的是在本研究中高血钙(Hypercalcemia of malignancy, HCM)并没有被列入骨骼并发症的定义。主要原因是研究者认为：唑来磷酸治疗HCM的作用已经被另一临床研究所证实。但由于HCM被认为是临床上具有重要意义的事件，所以研究者把分析比较9个月内至少出现一处骨骼并发症(加或不加HCM)的患者比例列为评价唑来磷酸治疗非小细胞肺癌骨转移引起的SRE作用的次要指标；本研究其他次要评价指标还包括：至首次出现第一次SRE 的时间，骨骼并发症发病率 (Skeletal Morbidity Rate, SMR, 定义为：SRE数目/年)等。

发生不良反应和死亡是最常见的中断研究的原因，无论在核心研究阶段还是扩展研究阶段，各组中断研究的患者人数接近。

在分析所有骨骼并发症(包括HCM)时，唑来膦酸4mg较安慰剂显著减少；9个月内发生1次SRE的患者比例(38% vs. 47%；P=0.039)；唑来膦酸4mg组与安慰剂组主要终点(不包括HCM)的对比未能达到统计学显著性差异(38% vs. 44%；P=0.127)。最常见的SRE为骨放疗和病理性骨折。在所有事件类型中均观察到治疗利益。尤其是唑来膦酸4mg组没有患者产生HCM，而在安慰剂组则有8例(3%；P=0.004)。

唑来膦酸较安慰剂显著延长至首次SRE的中位时间达2个月以上。唑来膦酸4mg组的至首次SRE(不包括HCM)的中位时间为230天，安慰剂组为163天(P=0.023)；包括HCM的中位时间为230天比155天(P=0 .007)。研究未收集每一项SRE的至首次事件的中位时间，但唑来膦酸4mg组至首次病理性骨折的时间显著长于安慰剂组(四分位数为238天 vs. 161 天；P=0.031)。同样，4mg组至首次椎体骨折以及放疗的时间也显著长于安慰剂组(P=0.05)。由于本研究中患者的生存时间较短(大约6个月)，因此在至首次SRE时间分析中，死亡也被作为事件之一。结果与既往报道相似：唑来膦酸4mg组的至首次事件的中位时间(不包括HCM，包括死亡)为136天，安慰剂组为93天(P=0.039)。

唑来膦酸4mg组与安慰剂组相比，显著降低发生骨相关事件的风险31%(包括HCM，风险比=0.693; 95% CI=0.542, 0.886；P = 0.003)；非小细胞肺癌降低32%；RCC降低58%——从多事件分析的角度显示所有研究终点的证据均显示唑来膦酸可以带来临床利益。
(返回)

    2. 治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM)
    治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM)
    对由肺癌骨转移所致的高血钙，推荐使用双膦酸盐。
    证据级别：II  推荐级别：B

证据1：回顾性分析95篇文献显示⁷：治疗骨转移引起的高钙血症，双膦酸盐优于对照组。
Ross等在2003年发表的对1966~2001年间95篇文献进行了Meta分析，这些研究的目标人群为乳腺癌和多发性骨髓瘤引起的高血钙患者，绝大部分研究结果支持双膦酸盐可以降低骨骼相关事件的发生比率。

证据2：JCO 2001⁸：治疗肺癌骨转移所致的高钙血症，唑来膦酸盐优于帕米膦酸盐。

对两项临床研究进行了回顾性分析，唑来膦酸4mg、8mg和帕米膦酸90mg三组高血钙患者中肺癌患者比例最高，约为1/3。唑来膦酸4mg、8mg组在第4、7、10天总体反应率均更高于帕米膦酸二钠90mg组，维持时间也更长。

证据3：Heidenreich A⁹对伊班膦酸治疗肿瘤导致高钙血症进行研究结果发现：伊班膦酸单次注射，0.2－2mg组20例，2－6mg组125例，0.6－2mg组151例，2天后降低肿瘤导致高钙血症患者的血钙水平，注射后5天达到最大降低程度。

证据4：Pecherstorfer M¹⁰比较了伊班膦酸盐与帕米膦酸盐在治疗肿瘤导致的高钙血症的差别，结果发现两者具有相当的疗效，但对血清蛋白结合钙(CSC)高的病人，伊班膦酸盐的疗效优于帕米膦酸盐。

3. 治疗肺癌骨转移所致的疼痛

    治疗肺癌骨转移所致的疼痛
    1. 对由肺癌骨转移所致的骨痛，建议使用双膦酸盐，也可以和止痛药、化疗、放射治疗合并使用。(证据级别：II，推荐级别：A)
    2. 对严重骨痛病例可考虑试用伊班膦酸负荷剂量治疗。(证据级别：III 推荐级别：B)
    3. 同时也应强调：双膦酸盐不能取代现有标准的骨转移疼痛治疗(证据级别：II 推荐级别：A)

证据1：JCO 1998¹¹
JCO 1998总结了氯屈膦酸盐用于疼痛治疗的2项研究，一项为1992年Ernst12报告的24例交叉对照的试验研究，另一项为1995年Robertson13报告的55例的研究，结果显示双膦酸盐可以减少疼痛的发生或减轻症状。

作者/时间

患者数

药物

常规剂量和用药途径、方法

疼痛

Ernst¹²/1992

24交叉

氯屈膦酸

静脉600mg单次

级别I 有效

Robertson¹³/1995

55

氯屈膦酸

口服1.6克/天

级别I 有效

证据2：国内发表的双膦酸盐治疗癌痛的报告

国内发表文章主要涉及氯屈膦酸和帕米膦酸，结果同样显示双膦酸盐具有较好的止痛效果。但大多病例数较少、且为非随机对照研究。

作者	报告例数	止痛有效率%
万冬桂等¹⁴	63	77.7
胡允平等¹⁵	12	91.7
王琳¹⁶	43	52.1
陈映霞等¹⁷	74	85.7
李文举¹⁸	80	81.7
张永强¹⁹	12	75.8
李金瀚等²⁰	66	87.9
总计	350	78.9

证据3：Dimitroulis A等²¹

该研究设计为开放性非随机对照的前瞻性研究，患者接受伊班膦酸6mg，静脉注射30分钟 (n=24)或4mg，每天口服 (n=4)。入选患者为已确诊骨转移的肺癌患者 (n=28)，其中NSCLC患者21例，SCLC 患者7例。研究发现所有患者6周内骨痛缓解，生活质量改善；11周内骨痛降至基线水平以下，研究期间持续低于基线水平；4周后22例患者接受骨闪烁描记法检查，发现骨转移病灶减少。

证据4：D. Pendharkar, H. Goyal²²

该试验入选患者较少，所有9例患者有不可忍受的骨痛，包括4例前列腺癌、3例肺癌、2例多发性骨髓瘤。他们均接受负荷剂量的伊班膦酸。反应评估为显效疼痛消失> 90% ，有效50% -90% ，满意25%-50%，无反应<25%。治疗第2天所有患者均获得满意，随着治疗天数增加，疗效更加明显，在治疗第28天，6例患者达显效，2例有效，1例满意。

4. 生化指标
生化指标

尽管现有的资料显示骨生化指标对双膦酸盐治疗的病人选择监测有一定帮助，但目前不推荐使用骨溶解的生化指标来监测使用双膦酸盐
证据级别：II 推荐级别：B

目前主要用于骨溶解的无机生化指标为尿钙；有机成分有很多种，包括甲状旁腺激素、交叉连接胶原蛋白、多肽结合的I型胶原蛋白等，应用较多的为N端胶原蛋白。

2004年Cancer发表的一篇关于011后续研究的长期观察报告了骨生化指标和治疗之间的相关情况²³。试验中安慰剂组N端胶原蛋白一直处在较高的水平，接受唑来膦酸治疗的两组1个月后则迅速下降，并且一直维持在一个较低的水平。结果显示，生化指标可以预测治疗与不治疗之间存在的差异，但是指标下降并不意味着患者不会发生SRE，不能对治疗起到指导作用，因此我们目前还不能使用此指标预测患者是否会出现SRE。

证据1：唑来膦酸治疗NSCLC骨转移的III 期临床研究(011研究⁶)

骨重吸收的生化指标可帮助发现那些可能继续受益的患者，尤其骨的高吸收率似乎是对二膦酸盐耐药的因素²⁴。骨指标，如I型胶原端肽交联产物N-端肽(NTx) 和C-端肽(CTx) 也显示是检测骨转移严重程度和范围、对二膦酸盐的反应(SRE或骨痛)的有效工具。目前，ASCO没有决定采用骨标志物指导临床个体患者。但是，随着评估这些指标对疾病预后和二膦酸盐预测价值的研究数量的增加，临床医师将很快获得足够的证据，采用骨指标为个体患者提供合适的治疗方案。

5. 治疗中的不良反应及监测

     用药过程的监测
     1. 对于血清肌苷<3mg/dL的病人不需调整剂量；
     2. 应避免滴注时间过快；
     3. 建议所有病人(尤其是唑来膦酸)均应定期(3~6个月)监测尿蛋白，如24小时尿蛋白>500mg应考虑停药直到病人肾功能恢复正常。
      证据级别： II 推荐级别：A

James R. Berenson在双磷酸盐应用的肾脏监测指南中指出首次注射使用双膦酸盐(尤其是唑来膦酸)前7～10天应进行血肌酐的监测；当血肌酐≥正常值的2倍或正常的基础血肌酐水平增加≥0.5mg/dl(<1.4mg/ dl)或异常基础血肌酐水平增加≥1.0mg/dl (≥1.4mg/ml)，治疗应暂停。直至血肌酐水平恢复到正常值10%范围内。如果4～8周内仍无法恢复，应该停止使用双膦酸盐治疗^25－26。

在双磷酸盐使用过程中尽可能避免或减少使用可能损害肾功能的药物，这包括非甾体类抗炎药，沙利度胺，放射性造影剂等。如果不可避免，应在使用双膦酸盐24小时后使用，以避免出现肾功能衰竭的问题。

6. 治疗间期

    用药过程的监测
    1. 目前尚无足够的临床研究，建议对于开始使用双膦酸盐的病人，应持续用药直到病人的一般情况(PS)显著下降或病人不能耐受，一般情况下不少于6个月。
    证据级别：专家共识推荐级别：专家共识

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