IPASS研究深度分析
吉非替尼引领肺癌个体化治疗潮流
在2008年的欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会上，IPASS研究甫一亮相就成为大会焦点。该研究证实，对于经选择的晚期NSCLC患者，接受吉非替尼一线治疗的无进展生存（PFS）、客观有效率（ORR）和生活质量均优于卡铂+紫杉醇化疗。那么，哪些患者可以从吉非替尼治疗中得到最大获益？此问题正好符合2009年ASCO年会的癌症个体化医疗主题。
本届ASCO 年会上，日本大阪近畿大学医学院的福冈（Fukuoka）报告了IPASS研究生物标志物分析结果。在该研究入组的所有1217例患者中，有683例提供了组织样本，研究者对其中437例检测了EGFR突变状态，对406例检测了EGFR基因拷贝数，对365例检测了EGFR表达，并根据这些生物标志物进行了PFS和ORR分层分析。
结果显示，60%的患者为EGFR突变阳性，在这部分患者中，与卡铂+紫杉醇化疗组（129例）相比，吉非替尼组（132例）的中位PFS显著延长[9.5个月对6.3个月，风险比（HR）为0.48，P＜0.0001，图1]，ORR也显著增加[71.2%对47.3%，比值比（OR）为2.75，P＜0.0001]。与此相反，在EGFR突变阴性患者中，吉非替尼组的中位PFS（1.5个月对5.5个月，P＜0.0001）和ORR（1.1%对23.5%，P=0.0013）均不如化疗组。EGFR突变状态与不同治疗方案的PFS有显著的相互作用（P＜0.0001）。
基于EGFR基因拷贝数的分析结果与上述类似。在EGFR基因拷贝数较高的患者中，吉非替尼组的PFS（HR=0.66，P=0.0050）和ORR（OR=1.79，P=0.0243）均显著优于化疗组。福冈认为，这可能是由于高EGFR基因拷贝数人群与EGFR突变阳性人群有重叠（图2）。在低拷贝数患者中，两组无显著差异。另外，研究者采用免疫组化检测了EGFR蛋白表达水平，73%的患者该蛋白表达阳性，这部分患者的PFS与阴性者无差异，EGFR蛋白表达与不同治疗方案的疗效之间无相互作用（P=0.2135）。
福冈最后总结，对经选择的患者，EGFR突变状态可作为强有力的预测PFS的生物标志物，筛选吉非替尼一线治疗的最大获益人群。
IPASS研究中国数据
吉非替尼一线治疗优于化疗
广东省人民医院吴一龙教授带来的IPASS研究中国入组患者分析结果引起了与会者的极大兴趣。
该研究中，有372例患者来自中国，占研究总入组患者的31%。随机分组后，184例患者接受吉非替尼治疗，188例接受卡铂+紫杉醇化疗。除了评价研究主要终点和次要终点外，研究者还分析了不同国别对疗效的影响。
研究者发现，中国患者的PFS结果与其他国家、地区无显著差异（P=0.4265）。在中国患者中，吉非替尼组PFS长于化疗组（HR=0.79，P=0.0645）。与总人群类似，在研究初期，化疗组PFS优于吉非替尼组，但此后则吉非替尼组PFS占优。总生存（OS）初步分析结果表明两组无显著差异。吉非替尼组ORR显著高于化疗组（45%对30%，HR=1.88，P=0.0043）。吉非替尼治疗有利于改善生活质量，癌症治疗功能评价量表-肺癌（FACT-L）改善率（44%对34%，P=0.0526）和试验转归指数（TOI）改善率（45%对25%，P=0.0001）均高于化疗。两组症状改善情况相似。患者对吉非替尼治疗的耐受性好于化疗。
因此，对中国的经选择患者，吉非替尼一线治疗与卡铂+紫杉醇一线治疗相比，有利于改善疗效、生活质量和耐受性，同时也能获得相同的症状控制。
日本EGFR突变患者数据
吉非替尼一线治疗优于化疗
日本东北吉非替尼研究组的一项Ⅲ期临床研究（002）与IPASS可谓交相辉映。本届大会公布的该研究中期分析结果显示，对具有敏感性EGFR突变、此前未接受化疗的晚期NSCLC患者，吉非替尼一线治疗优于卡铂+紫杉醇化疗。
该研究计划纳入320例患者，随机给予吉非替尼或卡铂+紫杉醇一线治疗，至2008年12月，研究共纳入了200例患者（吉非替尼组99例，卡铂+紫杉醇组101例）。
中期分析表明，吉非替尼组患者4例达完全缓解（CR），69例达部分缓解（PR），13例疾病稳定（SD），8例疾病进展（PD）；化疗组则分别为0、29、50、15例。吉非替尼组有效率（CR+PR）显著高于化疗组（74.5%对29.0%，P＜0.001）。吉非替尼组中位PFS显著长于化疗组（10.4个月对5.5个月，HR=0.357，P＜0.001）。
在毒性反应方面，吉非替尼组4级中性粒细胞减少（1%对33%）和3级神经病变（0对5%）发生率低于化疗组，但3/4级肝功能不全发生率（25%对1%）高于化疗组。总体上两组治疗都可耐受。吉非替尼组有1例患者死于肺炎。
图1 IPASS研究各治疗组内不同EGFR突变状态患者的PFS
图2 EGFR基因高拷贝患者中不同EGFR突变状态患者的PFS
图3 对未经选择的复治患者，吉非替尼与多西他赛的生存疗效相当
荟萃分析提示
吉非替尼二线治疗具获益风险比优势
加拿大多伦多大学的谢弗尔德（shepherd）等进行的一项荟萃分析纳入了4项开放随机对照研究，分别是：INTEREST、V-15-32、ISTANA、SIGN。这些研究在未选择的经治晚期NSCLC患者中比较了吉非替尼和多西他赛的疗效。
上述4项研究共纳入2257例患者。在进行荟萃分析时，首次分析未校正协变量。结果显示，吉非替尼治疗的OS（HR=1.03，P=0.5773，图3）和PFS（HR=0.96，P=0.3784）与多西他赛相似，但ORR显著优于多西他赛（OR=1.65，P=0.0007）。校正吸烟史、既往化疗次数、体能状态、性别、种族、年龄、既往化疗疗效等协变量后进行的再次分析结果类似，吉非替尼治疗获得了与多西他赛相似的OS和PFS，同时ORR显著优于多西他赛（P=0.0016）。
分析者认为，考虑到吉非替尼的疗效与多西他赛相似或更优越，而吉非替尼治疗的患者耐受性和生活质量较好，同时口服给药方式比较方便，因此对于经治的晚期NSCLC患者人群而言，吉非替尼与多西他赛相比具有更好的获益风险比。