保存癌症患者生育力系列之五

  特邀嘉宾 中国医学科学院肿瘤医院内科 徐兵河

  最近《新英格兰医学杂志》的相关文章指出，癌症患者保留生育力面临四方面问题：提高生存治疗的疗效，识别并减少抗癌治疗对生育功能的损伤，增加有效及安全的生育功能治疗以及对于抗癌导致的性腺丧失者的症状改善。显然，癌症治疗仍面临着生育方面的多重挑战。同时，伴随年轻患者的增多及生存率的提高，患者保留生育功能的意愿与日俱增，这也对癌症的治疗提出了更高的要求。

  乳腺癌患者保存生育功能的几个相关问题

   张瑾 教授

  对于确诊乳腺癌的患者，在决定治疗方案的同时应考虑其保留生育功能的意愿。而对于希望保留生育功能的患者，有几种方案可供选择。

    可选方案
   卵母细胞或胚胎细胞冻存 患者于抗肿瘤治疗前接受1个周期激素刺激治疗，随后进行成熟卵母细胞或胚胎细胞的冷冻保存。此技术须将癌症治疗延迟1个月左右，因此并不适用于所有患者。对激素受体阳性患者尤须谨慎，这是因为雌激素受体阳性和孕酮受体阳性的乳腺癌受激素驱动，此类患者可能应尽量避免卵巢受到刺激或暴露于雌激素和孕激素。

    选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬和芳香化酶抑制剂可被用于诱导乳腺癌患者排卵，但这种治疗与标准激素刺激方案相比的益处尚待进一步的研究。此外，已在育龄女性患者中进行过促性腺激素释放激素（GnRH）类似物试验，但其对卵巢的保护作用尚未在人类研究中获得证实。

    卵母细胞体外成熟 卵母细胞体外成熟可避免癌细胞的种植，成熟卵泡来自冷藏保存组织并在体外生长，随后用于体外受精。此技术已在动物模型中获得成功，目前正在进行人体组织试验。在体外受精的自然周期中，卵泡不需要外源性激素刺激，这是该方案的优势所在，但目前该技术成功率较低，而且因为其依赖于细胞周期，因而也须要推迟治疗时间。

    卵巢组织移植 卵巢组织移植具有癌细胞转移风险，因此该方法应作为保留生育功能的最后选择。尽管BRCA1、BRCA2低表达的年轻乳腺癌患者隐性卵巢癌发生率较低，但该人群应用卵巢移植方法仍有潜在的风险性。

    某些临床方法或实验室技术可用于在移植前对卵巢组织是否存在转移进行筛查，包括术前影像学检查、HE组织学染色和聚合酶链式反应（PCR）扩增等。更多的筛查手段也为癌症确诊时储存卵巢组织提供了支持。

    妊娠期代孕 对于由于治疗或是理论上不能保留生育功能的患者来说，卵母细胞捐赠或是妊娠期代孕也是可供选择的方法，这种方法可减少妊娠期的激素暴露。

    适应证

    肿瘤>1 cm、有淋巴结转移或激素受体阴性的乳腺癌患者常需辅助化疗，这类患者的生育具有较大的风险。在乳腺癌的常规化疗药物（环磷酰胺、氟尿嘧啶、多柔比星、紫杉醇等）中，环磷酰胺等烷化剂对卵巢尤其是对原始卵泡具有毒性作用。

    目前，乳腺癌患者保留生育功能的适应证包括：肿瘤较小、临床I期和具备良好生物学特性，如雌激素受体（ER）阳性，孕激素受体（PR）阳性且已行外科手术，术后未行化疗，给予放疗和至少5年的抗雌激素治疗的年轻乳腺癌患者。

    预后判断

    引入预后标志物有助于判断预后，并指导乳腺癌的治疗，避免过度治疗和不必要的并发症，使患者在得到最佳治疗的同时尽可能减少化疗对生育功能的毒性作用。例如包含21个基因的Oncotype DX测试可用于预测乳腺癌复发风险及判断化疗是否有效。

    乳腺癌患者妊娠时机的选择

    徐兵河 教授

    化疗相关的停经

    众所周知，多种辅助化疗方案与不育和卵巢功能早衰相关。年轻的乳腺癌患者面对的一个独特问题就是治疗相关的停经、绝经以及由此导致的性功能障碍甚至生育力的丧失。

    化疗相关的停经与患者年龄，特别是化学药物的选择及总剂量有关。例如，6周期环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶化疗方案（CMF）可导致80%~90%40岁以上的患者发生停经，而40岁以下患者的停经风险为30%~40%。多柔比星联合环磷酰胺（CA）方案导致的停经率低于CMF方案，4周期CA治疗导致的40岁以上和40岁以下患者的停经率分别为50%~60%和10%~15%。

    关于乳腺癌患者妊娠的各种观点

    关于恶性肿瘤患者接受治疗后妊娠和生育的研究非常有限。一些恶性肿瘤，如肺癌、胃肠道肿瘤患者在术后3~5年以后妊娠和生育可能不会影响其预后。

    但对于乳腺癌患者妊娠对预后影响的认识尚不统一：有人认为可能影响预后，但尚无有关妊娠对复发和总生存（OS）影响的前瞻性研究，一些对照和回顾性队列研究未发现乳腺癌确诊后妊娠的患者OS有所降低或复发风险有所增加。也有人认为，经过治疗后妊娠的妇女预后较好，然而这些研究本身存在着某些缺陷，如治疗后再妊娠的妇女可能本身预后较好；后续妊娠的妇女在妊娠前疾病复发的可能性很小；将妊娠和非妊娠配对研究也是设计上的一个问题。

    妊娠时机的选择

    对非激素依赖性肿瘤，在治疗结束并安全渡过复发高峰期后可以考虑妊娠。但是，关于乳腺癌这类激素依赖性肿瘤治疗后患者妊娠的最佳时机，意见尚不统一，仅一项研究分析了妊娠时机对预后的影响，发现预后没有显著差异，约一半的患者在治疗后两年内妊娠。

    在治疗后的早期，尤其是有淋巴结转移的妇女推迟妊娠的原因大部分是乳腺癌复发。而有些人认为，总体来说，乳腺癌的复发是按照一定的速率，因此不必推迟妊娠。由于妇女40岁时生育能力有明显下降，化疗可能会进一步加重生育力的下降，因此延迟妊娠有可能使这部分患者错过妊娠的时机。