辅助及新辅助化疗能否延长生存期？

    NATCH研究表明，新辅助化疗有改善DFS趋势，辅助化疗局面不会因此而改变

    一项多中心随机对照Ⅲ期临床试验（NATCH）显示，与单纯手术相比，新辅助化疗联合手术、手术联合辅助化疗对于可切除的较早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗的5年无病生存（DFS）率均无显著提高。

    来自香港中文大学的莫树锦教授针对NATCH研究进行了讨论。他首先提出，该研究设计存在问题。该研究是根据罗塞尔（Rosell）等的相关研究设计的，但其所有入组患者的病变均为ⅢA期，而NATCH研究的入组患者则为ⅠA期、ⅠB期、Ⅱ期及T3N1肺癌患者。另外，NATCH研究各组的实际接受计划治疗的患者比例仅为62.0%~80.1%，其样本量把握度（Power）不够。这些都会影响疗效评价。

    即便如此，NATCH研究中新辅助化疗组和单纯手术组的DFS很早就出现差异，而且其差异基本上一直保持在6个月左右。因此，术前新辅助化疗有改善DFS的趋势，但能否带来总生存（OS）获益还不得而知。

    对于术后辅助化疗，已经有多项荟萃分析显示其可以改善患者生存。LACE荟萃分析表明，辅助化疗对ⅠA期和ⅠB期患者无OS益处，但可显著改善Ⅱ期和Ⅲ期患者OS。NATCH研究与此相似，辅助化疗组和单纯手术组Ⅰ期患者的5年DFS相近（38%对37%），而Ⅱ期和T3N1患者则存在较大差异（31%对25%）。因此，NATCH研究并不会改变目前的术后辅助化疗临床应用。

    EGFR-TKI在维持治疗中价值如何？

    厄洛替尼维持治疗可改善EGFR突变型患者PFS，但对野生型患者作用仍不明确

    随机双盲Ⅲ期SATURN研究表明，与安慰剂维持治疗相比，厄洛替尼维持治疗可显著延长患者无进展生存期（PFS），而且所有亚组均有显著获益，此前受到关注的亚裔、女性、非吸烟亚组依然获益最大。另一项ATLAS研究结果与此相似：与单纯贝伐单抗维持治疗相比，贝伐单抗+厄洛替尼显著延长了患者PFS，非吸烟等亚组获益非常突出。

    莫树锦认为，厄洛替尼维持治疗的获益原因可能是表皮生长因子受体（EGFR）突变。例如，在SATURN研究的肿瘤EGFR突变患者中，厄洛替尼组PFS获益非常显著，风险比（HR）为0.10。另外，FASTACT研究数据显示，一线化疗+厄洛替尼治疗序贯厄洛替尼维持治疗有PFS优势。而且，不仅EGFR突变型患者可从中获益，部分EGFR野生型患者也可获益，PFS达80周。不过，有研究证实，在EGFR突变型患者中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于二线治疗的有效率与一线治疗相近，例如SLADB研究。因此，厄洛替尼维持治疗可显著改善EGFR突变型患者PFS，但对野生型患者的作用仍不明确；EGFR-TKI二线治疗对EGFR突变型患者亦有较好疗效，何时应用EGFR-TKI治疗值得探讨。

    如何选择靶向药物的“靶”人群？

    EGFR突变状态决定对EGFR-TKI的选择，皮疹可能是预测西妥昔单抗疗效的有效指标

    广东省人民医院吴一龙教授对IPASS、FLEX研究的生物标志物分析结果作了评价。

    IPASS研究证实， EGFR突变状态是吉非替尼疗效的强预测因子。临床上不能单纯依赖患者临床特征选择EGFR-TKI，而是应该进行EGFR突变检测。一些陆续发表的Ⅱ期前瞻性研究也表明，EGFR突变是EGFR-TKI疗效的重要影响因素。因此，临床试验一而再、再而三地证明，基于EGFR敏感突变选择吉非替尼是目前晚期NSCLC治疗的最佳策略。

    另一项探讨西妥昔单抗治疗NSCLC的FLEX研究显示，KRAS基因突变和EGFR扩增与西妥昔单抗对NSCLC的疗效无关。但是吴一龙教授认为，据此就认定这些生物标志物不能预测该药疗效还为时尚早。因为在该研究中接受KRAS突变分析的患者例数太少（仅75例），荧光原位杂交（FISH）检测EGFR扩增情况也同样存在例数过少的问题（FISH阳性组仅为102例）。研究还表明，西妥昔单抗组第一个周期即出现皮疹者，其OS显著优于未出现皮疹者以及化疗组患者。那么，西妥昔单抗治疗1个周期时患者无皮疹是否就可以停药？可见，FLEX研究并未清晰地提供西妥昔单抗疗效预测的相关生物标志物，皮疹可能是有效指标。

    维持治疗与二线治疗孰优孰劣？

    这个关键问题还需要临床研究进一步验证，临床实践中还必须从患者角度考虑

    吴一龙教授针对JMEN研究发表了评论。该研究证实，培美曲塞维持治疗可显著改善NSCLC患者的OS，非鳞癌患者可从培美曲塞维持治疗中显著获益，但鳞癌患者的OS并未得到改善。

    但是，临床实践中还必须从患者角度考虑以下问题：①如果患者经一线化疗后仍有症状（如咯血、胸痛和胸闷等），那么维持治疗的价值最大；②与安慰剂相比，培美曲塞维持治疗能延长OS期，但目前还没有证据表明维持治疗和二线治疗孰优孰劣，这个关键问题得不到答案，维持治疗恐难真正成为临床实践新模式，因此还需要临床试验验证。