2008年9月26日-28日,“抗肿瘤新生血管基础研究与临床治疗”国际论坛在京召开,孙燕院士、罗永章教授、秦叔逵教授和廖美琳教授担任会议主席,国内外多位知名专家列席会议。来自瑞士的德特马(Detmar)教授作了题为《肿瘤淋巴管新生与肿瘤转移》的报告,美国的乔伊克(Choyke)教授报告了新生血管及新生淋巴管的影像学研究,韩国的郭(Koh)教授介绍了两种可用于血管新生疾病治疗的蛋白,芬兰的阿利塔罗(Alitalo)教授则探讨了如何通过血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)信号通路抑制新生血管、新生淋巴管及肿瘤转移。近20名中国学者带来了抗肿瘤血管生成靶向治疗方面的基础及临床研究进展内容。

  本次会议对我国国产一类抗癌新药重组人血管内皮抑制素(恩度)的临床研究新进展及治疗机制进行了深入交流,孙燕院士报告了该药Ⅳ期临床研究结果,秦叔逵教授介绍了该药联合化疗在多种恶性肿瘤治疗中的安全性和有效性,罗永章、卢铀、李凯、韩宝惠教授就该药治疗作用的分子机制、与化疗联合疗效评价、在恶性肿瘤多种治疗模式中的作用等进行了广泛交流和讨论。
  临床治疗

  恩度Ⅳ期临床试验 疗效得到再次验证

   Ⅳ期临床研究初步结果表明,重组人血管内皮抑制素与第二、三代两药含铂化疗方案具有良好的协同作用,联合治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的安全性较好,有效性和临床受益率(CBR)较高,且并未增加化疗毒副反应。

   该开放标签、前瞻性、多中心Ⅳ期临床试验由中国医学科学院肿瘤医院国家药品临床研究(GCP)中心牵头,全国约150家大、中型医院共同参与,初步纳入648例患者,给予重组人血管内皮抑制素+化疗联合治疗。重组人血管内皮抑制素给药方案为7.5 mg/m²,第1~14天每天给药1次,21天为1周期。

  结果显示,648例患者均可进行安全性评价。重组人血管内皮抑制素的不良反应较轻,主要为心脏毒性,发生率为7.40%, 3/4级心脏毒性反应发生率仅为1.24%。543例患者可进行客观疗效评价,有效率(RR)和CBR分别为24.13%和81.22%,其中初治和复治患者的RR分别为30.88%和17.34%(P<0.05),CBR分别为86.03%和76.38%(P<0.05)。但初治者中,鳞癌和腺癌、男性和女性之间的RR和CBR均无显著差异。各周期治疗后生活质量(QOL)评分均显著高于基线水平,但卡氏评分(KPS)在治疗前后未见显著差异。

  恩度联合化疗 可延长患者生存时间

  解放军南京八一医院秦叔逵教授报告,重组人血管内皮抑制素联合化疗可改善和稳定多种恶性肿瘤患者的生活质量,早期联合应用具有一定的生存优势,且毒性低,安全性好。

  秦教授等自2006年3月至2008年6月共纳入91例晚期难治性恶性肿瘤患者,包括消化系统肿瘤34例、呼吸系统肿瘤26例、泌尿生殖系统肿瘤11例、头颈部肿瘤7例、原发灶不明肿瘤3例、软组织肉瘤3例及其他少见肿瘤7例,给予重组人血管内皮抑制素及既往未使用过的或既往治疗无交叉耐药的化疗药物治疗。

  意向治疗(ITT)分析显示,2007年6月29日前入组患者共51例,1年生存率为35.2%,12月29日前入组患者共65例,半年生存率为70.4%。分层分析显示,一线、二线用药患者的总生存期(OS)优于三线用药者(P=0.0235)。

 上海市胸科医院的韩宝惠教授报告了他们观察的重组人血管内皮抑制素联合化疗进行治疗的30例NSCLC患者,其中重组人血管内皮抑制素使用1、2~3、4~5、大于6个周期的患者,中位生存期分别为2.5、3、5.5、9个月,表明重组人血管内皮抑制素治疗有效的患者坚持长期使用可最大程度获益并延长疾病进展时间(TTP)。

  基础研究

  恩度联合放疗 体外验证有协同作用

  四川大学华西医院卢铀教授首先介绍了1例重组人血管内皮抑制素治疗肺癌肝转移的典型病例,受这类病例启发,卢教授等对重组人血管内皮抑制素联合放疗的抗血管生成作用进行了探讨。

  卢教授报告的体外试验结果显示,单独放疗、单独重组人血管内皮抑制素治疗或二者联合治疗后16小时,外周血和肿瘤组织中循环内皮祖细胞(EPC)数量均急剧增加,但在治疗后60小时和108小时,这种改变消失。各组的肿瘤组织中EPC凋亡无显著差异。在联合治疗组和重组人血管内皮抑制素治疗组,肿瘤组织中内皮细胞(EC)百分比降低(仍高于放疗组),肿瘤组织中的EC凋亡在联合治疗组最显著。卢教授认为,这些初步研究结果提示,机体对血管损伤和抗血管治疗反应迅速,重组人血管内皮抑制素对EPC的作用可能源于机体反馈机制,重组人血管内皮抑制素+放疗可上调EC凋亡。

  卢教授指出,针对重组人血管内皮抑制素维持治疗的相关临床研究正在进行中,值得关注。

  恩度抗肿瘤活性 由核仁素介导

  清华大学罗永章教授等对血管内皮抑制素受体及抗血管活性分子机制进行了研究。报告表明,核仁素(Nucleolin)可能是血管内皮抑制素的功能受体之一。

  罗教授等发现,血管内皮抑制素可特异性结合内皮细胞表面的核仁素。体外试验中,通过抗体阻断或RNA干扰核仁素,可导致血管内皮抑制素活性的丧失。在动物模型中,血管内皮抑制素和核仁素共定位于肿瘤新生血管,通过抗体封闭内皮细胞表面的核仁素,可显著抑制血管内皮抑制素的抗血管生成和抗肿瘤作用。同时,血管内皮抑制素与核仁素特异性结合后,可内吞并转运至细胞核内,通过抑制核仁素的磷酸化抑制内皮细胞的增殖。

  除可作为受体介导血管内皮抑制素的功能外,内皮细胞表面的核仁素本身对新生血管生成也具有很重要的作用。抗体封闭或RNA干扰内皮细胞表面的核仁素可显著抑制内皮细胞迁移及血管状结构的形成。

  血管内皮抑制素受体的发现及相关新生血管和抗肿瘤分子机制研究,将可能对血管内皮抑制素的临床应用起到一定指导作用。

 疗效评估

 联合检测手段 可评估恩度联合化疗的疗效

 天津医科大学李凯教授报告,可通过检测活化的循环内皮细胞(CEC)、癌胚抗原(CEA)或细胞角蛋白21-1片段(CYFRA 21-1),评估抗血管生成治疗联合化疗的疗效及患者预后;肿瘤内部空洞是某些治疗有效者的特殊影像学标志;CT灌注成像可判断肿瘤病灶内血供改变,有助于疗效评估。

  李教授等自2005年12月至2007年8月共入组76例NSCLC患者,其中16例早期患者手术,患者随机分为化疗组和重组人血管内皮抑制素+化疗组,至少治疗2周期。

  分析结果显示,在临床获益的患者中,活化CEC计数及血浆CEA或CYFRA 21-1水平均降低;而在疾病进展者中均升高。在29例接受重组人血管内皮抑制素+NP方案(长春瑞滨+顺铂)治疗者中,5例出现肿瘤内部空洞(薄壁,周围型,不同于癌性空洞),而仅接受NP方案治疗者均未出现。CT灌注成像显示,部分缓解或疾病稳定患者中,即使肿瘤体积不变或轻微缩小者,治疗后血容量、血流量、血流灌注通过时间及新生血管通透性均降低,肿瘤病灶内血供降低;而在疾病进展者中,以上指标均升高,肿瘤病灶内血供增加。

  抗肿瘤新生血管 肺癌治疗新模式

  在肺癌治疗中,抗肿瘤新生血管靶向治疗的作用如何?韩宝惠教授在其报告中指出,目前临床结果初步表明,这种治疗方法可加强基础治疗(如化疗)疗效、延长患者生存时间,效果令人鼓舞。在NSCLC二线治疗临床研究中,抗肿瘤新生血管治疗联合化疗或其他靶向治疗也已展现疗效。

  会上基础和临床两方专家均提出,抗血管生成药物需长期使用,临床评价方法应区别于化疗药物。因为血管生成抑制剂“靶向”肿瘤血管,起效慢,治疗初期反应不佳,只有随治疗时间延长才能逐渐显现疗效,而新生血管内皮细胞基因稳定性保证了治疗反应可维持较长时间。抗血管生成治疗的特点是使肿瘤处于稳定状态,延长患者带瘤生存时间,而不是消除或降低肿瘤负荷,这种临床受益很难用传统的指标来评价,RR等指标不适合衡量这类药物疗效,因此,迫切需要寻找新的评价指标。