给药途径与药物吸收

 口服给药剂量难以估计 足月新生儿的胃液pH值达6~8,接近中性。但出生后24~48小时pH值下降至1~3,然后又回升到6~8,并持续2周左右。早产儿出生后一周内几乎没有胃酸分泌,胃液pH值也没有下降的过程。新生儿的胃排空时间约6~8小时,6~8个月龄时才接近成人水平。新生儿的小肠液pH值也较高,肠蠕动不规则,口服给药的吸收量难以准确估计。

 直肠给药比较方便 对于呕吐或不愿吃药的新生儿和婴儿,直肠给药较为方便,也避免了肝脏的首过效应。止吐药、解热药(例如非那西丁)、镇静药(例如水合氯醛)、阿片类药物(例如氢吗啡酮)、抗惊厥药(例如地西泮)等可直肠给予。

不推荐肌肉或皮下给药 原因是:新生儿肌肉组织和皮下脂肪少、局部血流灌注不足、肌肉血流量变化大影响药物吸收;当新生儿出现低体温、缺氧或休克时,肌内注射药物的吸收量减少;新生儿接受注射后,局部逐渐蓄积会产生“储库效应”,导致药物释放缓慢;早产儿肌肉注射后局部易形成硬结或脓肿。

 药物透皮吸收较快 新生儿和婴儿的体表面积相对较大,皮肤角质层薄,药物经皮肤吸收的速度和程度比成人高;当皮肤有炎症或破损时,吸收更多。

 危重患儿须静脉给药 静脉给药可直接进入血液循环,量-效关系相对直接、准确。但输液瓶或输液管道中的残留会影响实际给药剂量。

    

影响药物分布的主要因素

 血浆蛋白浓度低 新生儿血浆总蛋白和白蛋白浓度均较低,加之新生儿的白蛋白为胎儿白蛋白,与药物的亲和力较低,因此当血液药物总浓度不变时,游离药物量增加,使药物作用强度增大,药物清除半衰期缩短。当新生儿出现酸中毒、高胆红素血症或同时接受其他蛋白结合力强的药物治疗时,均可降低药物与白蛋白的结合率。

 体液比重大 从体液占体重的百分率看,足月儿为75%~80%,极低出生体重儿高达85%~87%。药物首先在细胞外液均匀分布才到达治疗部位,而新生儿细胞外液的比例较大,因此新生儿较多的细胞外液量会使治疗部位的药物浓度下降。

 脂肪含量少 足月儿的脂肪量仅占体重的12%~15%,早产儿仅占体重的1%~3%,因此脂溶性药物(如地高辛)的组织分布和结合不足,血中游离药物浓度相对较高。

 代谢转化酶活性不足 大多数药物在体内有两种主要生物转化过程,即非合成性代谢(I相)反应和合成或结合代谢(Ⅱ相)反应。I相代谢反应包括氧化、还原、水解和羟化反应,有许多代谢酶的参与(如细胞色素P450等)。由于新生儿,尤其是早产儿的肝脏羟化、水解功能及脂酶的活性不足(如茶碱在肝内不能乙酰化),药物的作用受到影响。Ⅱ相代谢反应主要是药物与葡萄糖醛酸、硫酸盐及甘氨酸结合后水溶性增加(如图)。新生儿葡萄糖醛酸转移酶的分泌量及活性不足,使药物与葡萄糖醛酸的结合量显著减少。新生儿药物与硫酸盐及甘氨酸的结合反应速率与成人相近。

药物清除率低 药物主要是经肾脏和随粪便排泄,少部分通过胆道及肺排出。

新生儿体表面积较成人相对大,其肾血流量却只有成人的20%~40%,肾小球滤过率仅为成人的30%~40%,肾小管的排泄能力为成人的20%~30%,早产儿则更低,因而对药物的肾清除能力明显低。新生儿出生体重越低、日龄越少,药物半衰期越长。

因此,新生儿尤其是早产儿的用药剂量宜小、给药间隔时间宜长。一般出生1周内的新生儿尤其是早产儿,大多间隔12小时给药一次;1周后的新生儿药物剂量应增加至每8小时给药一次。

图 药物在体内的代谢过程

■ 相关链接

常见差错及易出错药品

常见的差错类型有药物剂量错误,这大约占新生儿不良事件的28%,占严重药物不良事件的34%。医护人员将住院患儿、药物、给药途径、方法、频率、间隔和时间弄错,患儿在用药过程中出现药物相互作用和过敏反应,同样也是频发用药差错的原因。

 经常出错的药物名单如下(按出错频率由高到低排序):麻醉药、电解质和肠外全营养液、收缩血管药、抗生素类(包括庆大霉素)、长链脂肪乳剂、咖啡因、沙丁胺醇、肝素、呋塞米和苯巴比妥。相关论文参见《临床围产医学》[Clin Perinatol 2008,35 (1):141] 。

    

    减少新生儿用药差错的干预措施

     处方审核和登记的“霍桑效应”

药房设专人审核处方并登记不良用药记录,可明显降低处方差错率(P<0.001)、剂量差错率和剂量不规范使用率。但是护士药物错发率没有改善。相关论文参见《儿科学报》[Acta Paediatr 2008,97(11):1591]。

这种现象被称为“霍桑(Hawthorne)效应”(当被观察者知道自己成为观察对象时会改变行为倾向的效应),此方法可用于任何提高患者用药安全措施的效果评价。

处方规范培训和安装剂量计算系统

新生儿病房频发的用药差错事件,通常发生于医师处方和药师配发药品时。西班牙研究者发现,开展处方规范培训和使用基于掌上电脑的剂量自动计算系统,可减少新生儿病房的不合格处方数和单个处方的不合理用药情况,相关论文参见《新生儿科学》[Neonatology 2008,93(4):251]。(阿舒)

    
点评

用药差错会给患者及家属带来严重后果,对新生儿和婴儿的用药差错更不能容忍。提高医务人员的责任心,运用临床药物动力学和药效学知识,采取规范的操作流程和可行的干预措施,杜绝不规范的缩写和潦草的手书,通过同事之间的核对及药师审核处方,借助医院信息管理系统(HIS)、条形码、腕带码等各种科学手段,是可以预防用药差错的。对儿童的用药安全,事关重大!(北京协和医院药剂科 朱珠)