新一代的强效免疫抑制剂西罗莫司具有肾毒性少、抗增殖、抗肿瘤等作用，能够减少肾移植受者的肝肾毒性和严重感染等不良反应。

肾移植后转换以西罗莫司为主的免疫抑制剂治疗的患者93例，男59例，女34例，年龄(38±11)岁。神经钙蛋白抑制剂肾中毒者13例、神经钙蛋白抑制剂肝毒性者26例、移植后糖尿病11例、慢性移植肾肾病33例、移植后并发肿瘤10例。所有患者治疗方案都采用快速转换法，即2周内撤除神经钙蛋白抑制剂，口服环孢素A或他克莫司后4 h，口服西罗莫司，单次首剂负荷剂量6 mg，之后维持剂量1.0～2.0 mg／d。在服用第1剂西罗莫司后的5～7 d检测第1次西罗莫司浓度，目标质量浓度6～10 μg/L。

西罗莫司转换治疗后，神经钙蛋白抑制剂肾毒性和肝毒性患者症状明显好转，血浓度维持在(5.1±1.2)μg／L，血肌酐由(297.72±150.28)μmol／L降至(123.76±44.2)μmol／L，转换后肝功能恢复(24例，92.3％)。高糖血症患者9例恢复正常，2例改善；17例血肌酐下降大于原肌酐水平的25％，有效率为51.5％；10例肿瘤发生于肾移植后6～43个月，8例稳定无复发，2例死亡。西罗莫司转换治疗6个月内发生急性排斥反应3例。并发症主要包括高脂血症和蛋白尿。3例死亡，6例返回透析治疗，2例移植肾摘除。转换治疗3年人肾存活率分别为90.9％和75.8％。

 引言

随着新型免疫抑制剂的广泛应用，急性排斥反应发生率明显下降，但肾移植长期存活并未能取得理想的效果，肾移植后移植肾丢失率仍以每年大约5％的速度递增。影响肾移植人肾存活的一些关键性因素都与免疫抑制剂有关，包括免疫抑制剂的肝肾毒性、移植后糖尿病、慢性移植肾肾病和移植后发生恶性肿瘤等。自从应用神经钙蛋白抑制剂(calcineurin inhibitor,CNI)类药物以来，几乎所有应用该类免疫抑制剂患者都可见到不同程度的肾脏毒性。长期持续应用CNI会导致慢性移植肾肾病(chronic allograft nephropathy，CAN)的发展，而CAN是引起移植肾失功的主要原因。在稳定的移植期出现恶性肿瘤已经成为一个非常突出的问题，从而影响了人、肾长期存活率。这个问题从移植后就已经开始出现，CNI类药物明确具有促进肿瘤生长的作用，这种作用与刺激肿瘤细胞因子的合成有关，比如转化生长因子β和血管内皮细胞生长因子，以及抑制凋亡的作用。

控制移植后肿瘤的经典策略包括减少免疫抑制剂的剂量(根据不同类型的肿瘤，加或不加针对肿瘤的特殊治疗)。这种策略必须包括减少CNI药物剂量，甚至撤停，但是这也会明显影响免疫反应，增加移植物损害／丢失的风险。转换西罗莫司治疗可以一方面预防免疫反应风险的增加，另一方面一些转换治疗的结果表明，至少理论上可以对原发肿瘤和肿瘤转移都具有抑制作用。尽管接受西罗莫司可以减少移植后肿瘤发生率，但是关于加入西罗莫司后的作用或在已经出现移植后肿瘤患者中进行转换治疗的具体情况还不清楚。
撤除CNI改以西罗莫司为主的免疫抑制方案(简称西罗莫司转换治疗方案)对于部分肾移植受者的免疫抑制方案近年来得到越来越多的重视。作为新一代的强效免疫抑制剂西罗莫司其特点是很少肾毒性，具有抗增殖作用，并有抗肿瘤作用。西罗莫司的应用给肾移植受者提供了撤除CNI药物的机会，因而成为近来如何防止肾移植后的长期并发症，提高肾移植长期存活的临床研究热点。

对肾移植受者应用一种免疫抑制剂

作转换治疗，应该如何选择最合适的转换对象，既安全又有效这是人们关注的问题。本器官移植中心对应用CNI为主要免疫抑制方案的肾移植受者出现一种或多种危险因素时，应用新型免疫抑制剂西罗莫司转换治疗方案，获得显著的疗效。

1 对象和方法

对象：选择本院93例肾移植后转换以西罗莫司为主的免疫抑制剂治疗的患者，男59例，女34例，年龄(38±11)岁。CNI肾中毒者13例，CNI肝毒性者26例，移植后糖尿病11例，慢性移植肾肾病33例，移植后并发肿瘤1O例。患者对实验过程知情同意并签署知情同意书。患者一般资料，见表1。

同种异体肾移植受者纳入的标准：

CNI肾毒性患者：

血肌酐呈进行性上升，撒减CNI血肌酐下降，病理证实环孢素A所致小动脉基层结节状或局灶或环状蛋白沉积和局灶间质纤维化，呈条纹状分布。

CNI肝毒性患者：

血清转氨酶升高大于原水平的2倍以上和／或血胆红素水平>24 μmol／L，撤减CNI转氦酶和胆红素水平恢复正常，同时排除巨细胞病毒、乙肝和丙肝病毒、EB病毒感染及其他药物肝毒性。
移植后糖尿病或高血糖患者：肾移植后血糖升高，餐后2 h血糖≥8 mmol／L，糖基化血红蛋白>8％，患者必须使用胰岛素治疗3个月以上。

慢性移植肾功能减退患者：

慢性移植肾肾病，血肌酐缓慢进行性升高，血肌酐≥132.6 μmol／L持续3个月以上，经病理证实符合97 Banf 分类标准，排除其他原因引起的慢性移植肾功能减退。

移植后新发肿瘤患者。

排除标准：

凡是西罗莫司转换治疗后： 因病情需要或经济原因而改变维持免疫抑制方案者，血胆固醇>6 mmol/L或三酰甘油>2 mmol／L，24 h尿蛋白>0.8 g，外周血白细胞<3.5×l0^9/L、血小板计数<80×l0^9/L均不纳入实验对象。

方法：

基础免疫方案：

环孢素A+霉酚酸酯+泼尼松(n=71)、他克莫司+霉酚酸酯+泼尼松(n=21)和环孢素A+硫唑嘌呤+泼尼松(n=1)。入选后均转换成西罗莫司+霉酚酸酯+泼尼松“三联”免疫抑制方案，霉酚酸酯0.75 g，2次／d和泼尼松5 mg／d。

西罗莫司转换治疗方案：

所有患者治疗方案都采用快速转换法，即2周内撤除神经钙蛋白抑制剂，环孢素A或他克莫司只是较短时间的重叠。具体转换方法：口服环孢素A或他克莫司后4 h，口服西罗莫司，单次首剂负荷剂量6 mg，然后维持剂量1.0～2.0 mg／d。在给予西罗莫司的第1天，将CNl剂量减半。在服用第1剂西罗莫司后的5～7 d检测第1次西罗莫司质量浓度，目标质量浓度6～10 μg／L(ELASA法)。如果西罗莫司质量浓度较低，增加西罗莫司剂量，并继续维持CNI直到下1周得到第2次的西罗莫司质量浓度。如果达到目标质量浓度或接近目标质量浓度，完全停用CNI。

主要观察指标：动态观察西罗莫司转换后的血肌酐水平，急性排斥反应发生率、移植肾的丢失率、肺部感染和死亡率。具体观察项目主要包括肝肾功能、血胆固醇、三酰甘油、血糖、尿蛋白、外周血常规，同时监测西罗莫司血清谷浓度。

统计学分析： 由第一作者采用SPSS 1O.0分析软件进行统计学处理，计量资料用均值±标准差表示，采用t检验。组间计量资料的统计学检验采用单因素方差分析，组间计数资料的统计学检验采用x^2检验，P<0.05为差异有显著性意义。

2 结果
2.1 转换前后的临床效果  93例患者接受西罗莫司治疗后的随访时间6～36(32.5±21.2)个月，西罗莫司用量为(2.6±1.4)mg／d，高效液相色谱法测得谷质量浓度为(6.3±2.3)μg／L。

CNI肾中毒：13例CNI肾中毒患者(包括10例环孢素A和3例他克莫司患者)转换前使用CNI持续时间(11±6)个月，血药浓度分别为(213.9±19.3)，(1O.3±3.7)μg／L。
所有患者均经移植肾病理证实为CNI肾中毒，同时伴有毛发增多、齿龈增生和血压升高，切换西罗莫司治疗后上述症状明显好转，西罗莫司血质量浓度维持在(5.1±1.2)μg／L，血肌酐由(297.72±150.28)μmol／L降至(123.76±44.2) μmoI／L。
部分患者重复肾活检示环孢素A所致小动脉病变和肾间质纤维化程度明显减轻。

CNI相关的肝毒性：26例CNI相关的肝毒性患者(包括21例环孢素A和15例他克莫司患者)转换前血清谷丙转氨酶(1.70±0.41)μkat/L，总胆红素(38.2±9.8)μmol／L，转换后分别为(0.50±0.22)μkat／L和(21.8±9.2)μmol／L，转换后肝功能恢复(24例，92.3％)正常时间(11.3±1.9)d。
另外2例血清丙氨酸转氨酶下降但未恢复正常，其中1例并发丙型肝炎，血直接胆红素进行性升高，导致肝功能衰竭，于切换西罗莫司后6个月死亡。

高血糖：11例高糖血症包括2例环孢素A和9例他克莫司患者，转换后9例血糖恢复正常，停止应用口服降糖药物，糖基化血红蛋白恢复正常，由(9.2±0.6)％降至
(5.4±0.3)％，2例应用胰岛素转为口服降糖药物治疗可控制血糖。

慢性移植肾肾病：331例均表现为移植肾功能缓慢进行性肾功能减退，并排除其他原因引起的肾功能异常，同时经移植肾病理证实为CAN，西罗莫司转换治疗后(26±9)个月。1 7例血肌酐下降大于原肌酐水平的25％，有效率为51.5％。16例转换前血肌酐>221 μmol／L，仅有2例肾功能改善，14例肾功能无改善，血肌酐呈缓慢进行性上升，其中5例返回血液透析治疗，1例移植肾摘除。

肿瘤：
肿瘤发生时间：于肾移植后6～43个月，平均(21.3±14.9)个月。
肿瘤类别：其中膀胱癌3例，乳腺癌3例，结肠癌、食道癌、甲状腺癌和淋巴瘤各1例。
治疗情况：确诊后即西罗莫司转换治疗方案，随访(36±7)个月，其中6例辅以化疗。
3例膀胱移行上皮细胞癌(T2，II级)：经尿道膀胱肿瘤切除，随后定期膀胱灌注化疗，随访6～23个月，2例无复发，1例于11个月复发，再次经尿道膀胱肿瘤切除，随访至今无复发。
3例乳腺癌中2例均为右侧乳腺浸润性导管癌III级，癌组织靠近基底部，同侧腋窝淋巴结癌转移，免疫组化：E-cad+++，EMC+++。手术切除并正规化疗，随访23个月无复发。
1例结肠癌未手术行化疗，切换治疗8个月因并发消化道大出血死亡。
1例食道癌和1例甲状腺癌经手术切除后未化疗，各随访17个月和8个月均未复发。
1例淋巴瘤：患者间断化疗，存活36个月，后因肺部感染死亡。
具体指标变化，见表2。

2.2 不良反应

急性排斥反应：西罗莫司转换治疗6个月内发生急性排斥反应3例(9.1％)，分别发生于转换后第3、44个月，经甲基强的松龙冲击治疗，并调整西罗莫司和霉酚酸酯
血药浓度1个月后，1例急性排斥反应完全逆转，血肌酐恢复正常(97.24 μmol／L)；2例因排斥反应无法控制返回维持性血透，其中1例移植肾摘除。

感染发生率：转换治疗应用西罗莫司6个月内肺部感染3例(9.1％)，分别发生在移植后糖尿病、慢性移植肾肾病和肿瘤转换组，其中1例淋巴瘤患者(混合性肺部感染：巨细胞病毒+葡萄球菌+真菌)死亡，另2例治愈。

其他：9例(27.3％)患者有轻度的恶心呕吐和严重腹泻，药物减量后症状好转。高胆固醇血症11例(33.3％)，高三酰甘油血症12例(36.4％)，高尿酸血症9例(27.3％)，肝功能异常8例(24.2％)，白细胞减少8例(24.2％)，血小板减少6例(18.2%)，口腔溃疡5例(15.2％)。 随访36个月，13例(39.4％)24 h尿蛋白定量(3.2+0.5)g，加用雷公藤多苷(60 mg／d)后，9例患者完全缓解(69.2％)。

2.3 人、肾存活率  随访3年中，3例患者死亡，死亡原因包括肝功能衰竭、严重肺部感染和消化道大出血各1例。共有8例血肌酐呈进行性上升(CAN 6例，急性排斥反应2例)，其中6例返回透析治疗，2例移植肾摘除。西罗莫司转换治疗3年人肾存活率分别为90.9％和75.8％。

3 讨论

在肾移植治疗策略中发现，CAN患者使用西罗莫司可能消除CNI毒性作用，而对它抗增殖作用可以延迟间质和血管纤维化，然而对影响慢性移植物损伤的作用应该进行再次评估。有关CAN和或CNI引起肾毒性的患者转换治疗的文献表明，相当多的患者在以CNI(环孢素A和他克莫司)为基础的免疫抑制方案中，用西罗莫司替代CNI药物后出现中等程度的肾功能改盖，本实验在CAN转换治疗的患者中有效率为51.5％。但也有一些患者肾功能没有如期改善，甚至恶化。因此，明确哪些患者可以从转换治疗中受益，哪些不能够则显得十分重要，从而可以为该药制定一个更好的转换治疗指征，也就是明确哪些患者转换治疗前是否存在有效的临床或组织学指标。大多数转换治疗效果不好的患者之前都已经存在肾功能损害，转换时的血清肌酐值一般都超过221 μmol／L。转换治疗后肾功能改善与肾功能无改善或恶化的患者相比较，转换前起始平均血肌酐水平比较高。因此，最初血肌酐水平<221 μmol／L时的CAN患者转换治疗后有效率增加。肾移植患者进行早期干预是转换治疗成功的一个重要因素 ，因此应该考虑在肾功能出现损害的早期进行转换治疗。根据目前的经验，这是一个合理的限制，意味着当血肌酐值更高时不应该进行转换治疗，值得注意的也是不应该等到血肌酐达到这个值。为了进行早期转换治疗，强调常规或有计划地肾活检，从而明确已经出现移植肾慢性损害以及哪些患者能受益于西罗莫司治疗，即使移植肾功能是“正常”的，也应该常规进行。

移植后糖尿病被认为是CNI药物和激素在肾移植患者中使用出现的并发症，在他克莫司治疗的患者中发生较多。移植后发生糖耐量异常或糖尿病的患者(与免疫抑制剂明确有关)，适合于转换西罗莫司治疗并且撤除CNI(恃别是他克莫司)，之前或之后逐渐撤除激素方案。一系列数据表明转换治疗取得了很好的结果。Egidi等转换了19例移植后糖耐量异常的患者，其中11例(58％)取得疗效。实验转换治疗患者中9例高血糖患者得到较好的控制，可能与CNI类药物及皮质激素对胰岛细胞损害作用消除或减轻(皮质激素转换后减量)有关。并提示西罗莫司的应用不增加肾移植受者糖耐量的损伤，是对部分高血糖患者实行免疫抑制转换治疗选择。

肝功能衰竭是肾移植后带正常肾功能死亡的主要原因之一。本组24例患者转换治疗后肝功能恢复正常。尽管本文应用西罗莫司也出现肝功能异常，但引起的机制可能与CNI类药物导致的肝功能损害并不相同。且剂量相关性不良反应也可能是很重要因素，只要及时调整剂量，达到合理的目标质量浓度6～10 μg／L，肝脏损伤是可以减少和避免的。所以对部分应用CNI类药物的肾移植受者，出现肝功能异常，作西罗莫司的转换也是一种较好的选择。

西罗莫司转换治疗的不良反应主要表现为高脂血症、白细胞减少、贫血，重者并发肺部感染，这些表现大多发生在国外推荐的剂量及血药浓度(10～15 μg／L)，不良反应与剂量和浓度相关，在下调西罗莫司剂量与浓度后不良反应常减轻或消失；所以作者认为欧美与亚洲人群在药代动力与药物基因多态性以及免疫系统的遗传背景方面可能具有差异，如同应用环孢素A不能采用欧美肾移植受者的C2监测标准类似。探索中国肾移植受者人群在肾移植后不同时期应用西罗莫司的舒适剂量血药浓度是今后临床研究要解决的问题。

4 参考文献 略