生物制剂是选择性的以参与免疫反应或炎症过程的分子或受体为把目标的单克隆抗体或天然抑制分子的重组产物1。1992年，英国的Feldmann和Maini教授首次完成了肿瘤坏死因子--a （TNF-a）抗体治疗类风湿关节炎的临床实验，证实TNF-a拮抗剂是治疗类风湿关节炎的有效药物，1998年依那昔普经美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗疼痛性关节疾病，自此针对不同免疫反应位点及炎症分子的各种生物制剂已陆续应用于风湿病的治疗中来。
目前生物制剂主要分为以下几类：
（1）拮抗细胞因子活化的制剂；
（2）针对B细胞的制剂；
（3）针对T细胞的制剂。

本文综述了风湿科常用的生物制剂，总结其种类、用法、疗效、副作用及注意事项，以更好地指导临床用药。
1. 拮抗细胞因子活化的制剂
1.1 TNF-α拮抗剂
肿瘤坏死因子-α等炎性因子在多个风湿免疫疾病发病过程中均扮演至关重要的角色。目前多种TNF-α拮抗剂已经上市，包括英夫利昔单抗、依那昔普、阿达木单抗。研究显示，早期应用抗TNF生物制剂联合甲氨蝶呤治疗的类风湿关节炎、强直性脊柱关节炎患者中, 起效快，功能改善明显优于传统DMARDs药物治疗，且更易达到临床缓解，能更好地阻止骨破坏，防止关节畸形；有51%的患者停用类克后可持续维持临床缓解状态，18%患者可停用所有药物2-3。并且初始治疗即使用抗TNF生物制剂（类克）联合甲氨蝶呤治疗的类风湿关节炎患者较传统治疗失败后再转用上述疗法的患者能更好地阻止骨破坏，达到临床治愈率高，并且在停用英夫利昔后维持缓解时间更长4。
英夫利昔单抗（infliximab，商品名remicade、类克），由Johnson & Johnson公司开发，强生/Centocor生产。1999年11月10日首次获得FDA批准用于治疗类风湿关节炎。该制剂为静脉滴注的肿瘤坏死因子嵌合式单克隆抗体，其作用机制主要是与可溶性及细胞膜上的TNFα结合，阻断其作用，达到消炎消肿止痛的目的5。
类克在美国适应症为类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病和溃疡性结肠炎。国内批准其适应症为类风湿关节炎、强直性脊柱炎和克罗恩病。该药半衰期为8.0-9.5d。使用方法：与甲氨蝶呤联合使用，英夫利昔单抗静脉滴注每次3~10mg/kg，滴注时间不得小于2小时，每4~8周1次，也有人推荐初始剂量为3mg/kg/次，然后第2和6周给相同剂量，以后每８周给药１次，如疗效不理想，可增量至10mg/kg或间隔缩短到每4周1次。
依那昔普（etanercept, 商品名是Enbrel），由Amgen/Wyeth公司开发，安进生产。于1998年11月2日获得FDA批准用于治疗疼痛性关节疾病。为经皮下注射的重组人肿瘤坏死因子受体与人IGg1Fc段融合物。国产试剂为益赛普，2005年由上海中信国建药业有限公司研制上市。该类药物作用比较温和，同时中和循环中可溶的TNF-α和TNFβ，有更好的耐受性和非免疫原性6。目前FDA批准用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎和幼年型类风湿。国内批准的适应症为类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病。其半衰期为（102±20）h，推荐使用方法是成人每次25mg,每周2次，4-17岁患者用量为0.4mg/kg，最大剂量每次不超过25mg，单独使用能有效控制病情。
阿达木单抗（adalimumab，商品名为Humira），由Abbott/CAA公司开发，雅培公司生产。于2002年12月31日获得FDA批准用于治疗一种或多种抗风湿药物治疗欠佳的中重度活动性类风湿关节炎。为经皮下注射的完全人源化单克隆抗体。目前适用于用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病关节炎和克罗恩氏病的治疗。临床疗效也与英夫利昔单抗相当，但不同的地方是它是一种完全人源化的重组TNFα单克隆抗体，它主要与可溶性TNF-α结合，拮抗TNF-α对表面含TNF受体p55和p75细胞的作用，比英夫利昔单抗有较低的免疫原性7。其半衰期为16d。该药推荐用药方法为40mg，皮下注射，每2周给药1次。可与甲氨蝶呤等药物联合使用或单独使用。

有关它们的不良反应和注意事项如下：
（1）皮下给药的依那昔普和阿达木单抗引起注射部位的反应（包括皮疹、盘状狼疮、皮肤血管炎、结节性红斑等），具有自限性。静脉给药的英夫利昔单抗部分患者可出现输注反应，约3%的患者出现非特异性症状（如：发热、寒战），1%的患者出现心肺反应（胸痛、低血压、高血压或呼吸困难），<1%的患者出现红斑（搔痒、寻麻疹），<1%的患者出现严重输液反应（包括严重过敏反应、抽搐等）。一旦出现中重度输液反应应立即停止输液，未予预防给药的患者立即給予抗组胺和（或糖皮质激素）。
（2）接受这类药物治疗的患者可能会提高结核的易感性，而且曾感染过结核的患者使用TNF-α拮抗剂可能会使结核复发。因此，使用以上药物常规做PPD试验和拍胸片进行筛选。
我国专家组推荐标准如下：
a. PPD试验硬结直径<10mm，且无结核感染证据，可以应用；
b.10mm≤硬结直径<15mm，且无其他结核感染证据，医生应该酌情应用（如需应用，建议使用同时加用预防性结核治疗）；
c.硬结直径≥15mm或不足15mm但有水泡或坏死，不宜应用，此时应给予抗结核治疗；X线胸片证实有活动性结核，禁用；对于接受过标准治疗的陈旧性肺结核患者，如PPD试验<10mm，可结合患者病情酌情使用，同时需要密切观察，每隔3个月应接受肺部X线检查，如PPD试验≥10mm，经专科医师会诊，在开始抗结核治疗的同时权衡获益风险比，酌情使用；有肺外活动性结核的患者需先抗结核治疗，结核感染后酌情使用。
（3）少数患者有诱发感染的危险性：对于有严重感染或机会性感染者，包括脓毒性关节炎、感染假体、急性脓肿、骨髓炎、脓毒血症或全身性真菌感染等，不应开始或继续用这类药物，但感染控制后可恢复治疗。

用英夫利昔单抗治疗的少数患者，乙型肝炎的症状和病毒血症加重，故这类药物不用于乙肝感染者。
（4）此类药物禁用于恶性肿瘤及有恶性肿瘤家族史的患者。
（5）发生脱髓鞘病或视神经炎的患者不应接受这类药物治疗。
（6）其他罕见不良事件包括全血细胞减少、再生障碍贫血、充血性心力衰竭、狼疮样综合征等8-10。
（7）在这3种肿瘤坏死因子拮抗剂中，没有证据提示哪一种肿瘤坏死因子拮抗剂比另一种更有效，但如对其中一种制剂无效时，则换为另一种可能有效。
（8）此类药物的使用疗程，目前尚无定论。国外平均使用8个月，可依据病情和患者经济情况进行调整及与免疫抑制剂配合使用。

1.2抗白细胞介素-1（IL-1 ）受体拮抗剂
阿那白滞素（Anakinra）是已经被FDA 批准用于治疗的IL-1 拮抗剂，安进公司生产。推荐剂量是100mg/d，皮下注射。一些专家认为使用TNF-α拮抗制剂治疗失败后，可給予Anakinra。Anakinra 可以单用或与甲氨蝶呤 联合应用治疗活动性类风湿关节炎。此外也被用于治疗强直性脊柱炎 等。主要不良反应是注射部位反应：如皮疹、出血、溃疡，可增加感染发生率，包括重度感染。
双醋瑞因（商品名安必定）是由瑞士赞贝臣制药有限公司研发，国内由云南积华药业生产，能够抑制IL—1的合成。用于治疗退行性关节疾病（骨关节炎及相关疾病）；长期治疗（不短于3个月）：每日1-2次，每次1粒，餐后服用。由于本品起效慢（于治疗后2-4周显效）以及良好的胃肠道耐受性，建议在给药的首2-4周可与其它止痛药或非甾体类抗炎药联合应用。轻度腹泻是应用安必丁治疗最常见的副作用（发生率约7％），一般会在治疗后的最初几天内出现，多数情况下会随着继续治疗而自动消失。上腹疼痛的发生率为3-5％，恶心或呕吐则少于1％。

1.3抗IL-6受体拮抗剂
人源型抗人白介素-6（IL-6）受体抗体Tocihzumab（adizumab，MRA，R-1569）由日本Chugai（中外制药）株式会社首先研制开发，并于2003年授权Roche（罗氏）公司加入其在全球的研发工作，已上市。4mg/kg或8mg/kgTocihzumab与甲氨蝶呤联合治疗可作为中重度活动性类风湿性关节炎患者一个有效的治疗途径，能够达到快速持久的改善，对TNF拮抗剂难治的类风湿关节炎患者达到快速持久的临床改善。其最常见的副反应是感染、胃肠道症状、皮疹和头疼11。此外，其对系统性红斑狼疮患者疗效的临床试验也在进行当中。
此外，其他炎性因子的拮抗剂也陆续应用到抗风湿病的治疗中来，包括抗IL-6受体拮抗剂、抗IL－10受体拮抗剂等。

2. 针对B细胞的制剂
抗CD20单抗可以去除患者的致病B淋巴细胞,改善病情。

上市产品有两种：一种是鼠抗人抗体利妥昔单抗注射液（美罗华），另外一种是完全人源化抗体ocrelizumab。利妥昔单抗注射液由罗氏公司生产，适应症主要为为治疗复发或化疗抵抗性B淋胞型的非何杰金氏、类风湿关节炎。2008年美国风湿协会推荐利妥昔单抗应用于对甲氨蝶呤及其他DMARDs（缓解病情抗风湿药）治疗不敏感的重度类风湿性关节炎（类风湿关节炎）患者8。
国外研究显示，患者随机接受甲氨蝶呤 ( ≥10 mg/周) 、利妥昔单抗 (1000 mg,第1、15天给药) 、利妥昔单抗加环磷酰胺( CTX 750 mg, 第3、17 天给药) 、利妥昔单抗加甲氨蝶呤治疗24周; 临床症状改善在所有接受利妥昔单抗治疗组均显著高于只接受甲氨蝶呤的治疗组12。该药可用于对TNF-α拮抗剂无效的类风湿患者。此外利妥昔单抗的治疗系统性红斑狼疮（SLE）的Ⅰ/Ⅱ期临床试验提示该药可使约 2/3难治性重症SLE患者得到临床缓解,且耐受性好13,14。
利妥昔单抗为鼠抗人抗体，主要不良反应为首次输液反应，见于首次输液后的24小时内，多表现为发热、寒战、恶心、呕吐、头痛、暂时性低血压或高血压、咳嗽、搔痒等，减慢输液速度或暂时中断输液可以减少输液反应的发生率和程度。
人源化抗体ocrelizumab由罗氏/基因泰克公司研制，理论上能够避免这种过敏反应的产生，其治疗类风湿关节炎和SLE的I/II期临床试验已经完成，III期临床试验正在进行当中，目前资料显示应用该药治疗安全有效15。
此外，其他针对B细胞的生物制剂包括LJP394，抗CD22单抗（epratuzumab依帕珠单抗），Blys相关生物制剂（belimumab 抗Blys单抗）也已经应用到了SLE的治疗当中，临床实验结果显示这些治疗亦安全有效。

3. 针对T细胞的制剂；
CTLA4-Ig是一种将CTLA4的胞外区与IgG1的Fc段融合构建的可溶性蛋白，它可以模拟CTLA4阻断T细胞活化。其上市产品为abatacept，百时美施贵宝公司生产，2005年11月，美国批准适应症为类风湿关节炎。2008年美国风湿协会指南中推荐abatacept用于对甲氨蝶呤及其他DMARDs治疗不敏感的中度以上类风湿关节炎患者8。Abatacept 10mg/kg分别于第1天、第15天、第29天静脉给药，之后每28天给药，同时予甲氨蝶呤对单用甲氨蝶呤无效的患者有一定疗效并可应用于对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂无效的患者,长期随访显示Abatacept能够抑制类风湿关节结构的破坏16-18。

Abatacept最频繁的不良事件是与输液相关的头痛、上呼吸道感染、恶心和鼻咽炎，最严重的不良事件是恶性肿瘤和严重感染。但是总体来说Abatacept是一种安全有效的药物。
使用Abatacept时需注意以下问题：
①用药前要留意患者有无感染及易于感染的病史并行结核菌素试验；
②治疗中患者出现严重感染须及时停药；
③治疗期间及停药3个月内不应予患者活疫苗免疫；
④由于患有慢性阻塞性肺气肿（COPD）的患者表现出更多的不良事件，因此患有COPD的类风湿关节炎患者需小心检测呼吸道情况；
⑤孕妇、哺乳期妇女需慎用19。
这些生物制剂的使用，给那些对传统抗风湿药物治疗无效的患者带来了新的希望，并减少了其他非生物免疫抑制剂及糖皮质激素的使用所带来的不良反应。目前不建议多种生物制剂联合应用，这样会增加肿瘤、严重感染发生率，但在一种生物制剂治疗效果不佳时，可尝试使用其他生物制剂。各种生物制剂的最适使用剂量,疗程，是否应联合应用其他免疫抑制剂，其在风湿病中的应用范围是否可以扩大，这些问题仍需大规模的随机对照试验来证实。

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