2009年4月18日，第四届辉瑞肿瘤论坛在京开幕。这是肿瘤学界的一次盛会，来自全国的著名肿瘤学家汇聚一堂，结合国内肿瘤治疗现状和未来发展方向，交流国内外最前沿信息和经验。
在上午的全体大会上，来自荷兰的范德费尔得（van de Velde）教授深入解读了他莫昔芬依西美坦辅助多中心（TEAM）研究并分享了荷兰的数据和临床实践经验；来自军事医学科学院附属医院（解放军307医院）的江泽飞教授回顾了乳腺癌药物治疗的历史和最新进展。
下午的乳腺癌专场讨论会由解放军307医院的宋三泰教授和辽宁省肿瘤医院的张斌教授共同主持，北京肿瘤医院欧阳涛教授、山东省肿瘤医院王永胜教授、天津医科大学附属肿瘤医院张瑾教授、中山大学附属第二医院苏逢锡教授、北京大学第一医院王东民教授、中山大学附属肿瘤医院王思愚教授与各位与会专家，就乳腺癌的内分泌治疗、新辅助化疗、手术治疗、辅助化疗和靶向治疗等问题进行了广泛而深入的讨论。本文选取本次论坛的部分精彩内容，以飨读者。
内分泌治疗
近年来，多项随机对照临床研究结果的公布，使他莫昔芬在辅助内分泌治疗中的金标准地位开始动摇，尤其对于绝经后激素受体阳性早期乳腺癌，第三代芳香化酶抑制剂（AI）已经成为优选的辅助内分泌治疗药物。TEAM研究结果的公布进一步巩固了AI在绝经后激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗中的优选地位。
2001年开始的TEAM研究是一项多中心、随机、开放的大型临床研究（图1），最初设计为比较5年他莫昔芬与5年依西美坦（阿诺新）对绝经后激素受体阳性乳腺癌的疗效和安全性，主要终点为随访5年的无病生存（DFS）期。2004年，组间依西美坦研究（IES）公布了首次分析数据，证实他莫昔芬治疗2～3年后换用依西美坦可显著改善DFS和总生存（OS），并显著降低局部和远处复发风险。因此，出于伦理和医学考虑，全球指导委员会决定对TEAM研究进行调整，为他莫昔芬组患者在治疗2.5～3年后换用依西美坦，并将随访2.75年的DFS列入主要终点。
2008年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上公布了TEAM研究随访2.75年的数据。在意向性治疗（ITT）人群中，依西美坦与他莫昔芬相比可使复发风险显著降低15%[无复发生存率：风险比（HR）=0.85，P=0.05，图2]，远处转移风险显著降低19%（至远处转移时间：HR=0.81，P<0.03，图3）。由于有较多患者停止治疗或不足2.5年即由他莫昔芬转换为依西美坦治疗，因此ITT人群的疾病风险下降11%（DFS：HR=0.89，P=0.12），未达统计学意义。去除停止治疗和提前换药的患者后，依西美坦组疾病风险较他莫昔芬组下降17%（DFS：HR=0.83，P=0.02）。Van de Velde教授特别指出，荷兰/比利时入组了TEAM研究近1/3的病例，由于这些入组患者的危险度相对于其他国家的入组患者略高，因此在对荷兰/比利时入组的3167例患者的ITT人群分析中，依西美坦组的DFS较他莫昔芬组显著改善，疾病风险降低23%（DFS：HR=0.77，P=0.02，图4）。
TEAM研究报告的不良事件与其他研究相似，他莫昔芬组的妇科不良事件、潮热及血栓栓塞的发生率较高，而高血压、关节症状和骨质疏松则以依西美坦组较多。但与其他研究不同的是，依西美坦组与他莫昔芬组在治疗期间的骨折发生率并无显著性差异。Van de Velde教授指出，从不同的AI研究在相似随访时间的骨折发生率来看，TEAM研究中依西美坦组的骨折发生率较低，并且与他莫昔芬组没有显著性差异（图5）。但Van de Velde教授也指出，TEAM研究目前的随访时间还比较短，同时对于不同研究之间的比较须要非常谨慎。
TEAM研究同时进行了数项前瞻性亚研究，涉及病理学、生活质量、认知功能、骨密度、骨转换标志物等方面。病理学亚研究证实，孕激素受体（PR）和雌激素受体（ER）的表达水平对疾病预后和内分泌治疗的效果具有一定的预测价值，但PR并非AI疗效的预测因子。在认知功能亚研究中，接受依西美坦治疗患者的各项认知功能均不受影响，而他莫昔芬组患者的言语记忆能力和执行能力均较正常对照组差。有关骨密度和骨转换指标的亚研究显示，依西美坦组患者虽有骨吸收增加的趋势，但未达统计学意义，且并未导致骨密度下降。他莫昔芬有骨保护作用，因此在与他莫昔芬相比较的临床研究中，依西美坦对骨代谢的负面影响可能被高估。
新辅助化疗
越来越多的研究表明，可手术的乳腺癌患者术前可以接受新辅助化疗。欧阳涛教授介绍了乳腺癌新辅助化疗的新进展。美国国立癌症研究所（NCI）关于浸润性乳腺癌术前新辅助化疗的学术会议认为，对局部晚期乳腺癌患者应该进行新辅助化疗；可手术的乳腺癌患者如有辅助治疗计划，也可接受新辅助化疗。
新辅助化疗可以明显缩小肿瘤，降低疾病分期，增加保乳机会。对789例新辅助化疗后接受保乳治疗患者中位随访25个月的结果显示，9例（1.14%）同侧乳房复发。该治疗策略对肿瘤大于4 cm的患者仍然适用。对肿瘤大于4 cm、完成乳腺癌保乳治疗的148例患者中位随访24个月，结果显示，4例（2.7%）同侧乳房复发，31例达病理学完全缓解的病例无复发。然而，对新辅助化疗后达到临床完全缓解乳腺癌患者的病灶定位是一个值得重视的问题。术前放置银夹对先前原发灶进行标记可以最大程度地清理病灶，降低局部复发风险。
荟萃分析显示，新辅助化疗后前哨淋巴结活检（SLNB）的假阴性率为12%。有研究显示，如新辅助化疗前进行SLNB，采用99mTc-利妥昔单抗示踪前哨淋巴结（SLN），验证阶段SLN的检出率为96.5%，假阴性率为3.3%。此外，对398例免腋窝清扫的病例中位随访24个月的结果显示，1例复发（胸肌间）。从现有研究来看，在新辅助化疗前进行SLNB似乎更加科学。
前哨淋巴结活检
王永胜教授向与会者介绍了乳腺癌前哨淋巴结活检的相关内容。目前临床常用的示踪剂包括放射性同位素和蓝染料，联合使用多种示踪剂可使SLNB的成功率升高1.3%，假阴性率降低2.5%。在肿瘤周围、皮下、皮内、乳晕周围、乳晕下注射示踪剂，假阴性率无显著性差异。在SLNB的临床研究中，术前进行淋巴显像有助于术中确定SLN，但乳腺癌术前淋巴显像并非必须。淋巴阴性显像者的SLNB仍有90.9%的成功率，联合术中γ探测仪和蓝染料同样可以进行SLNB。在放射防护方面，SLNB对医生和患者都是安全的，即使是妊娠患者。对患者而言，注射部位剂量为5.946 mSv，为许可剂量的1/8，性腺部位剂量为0.219 mSv，而胎儿的许可剂量为2 mSv。术中印片细胞学检查、快速冰冻切片二者或任一阳性均可作为SLN阳性进行腋窝淋巴结清扫（ALND）的标准。但是对复杂的三维肿瘤进行二维切片很难获得准确诊断。2006年美国食品与药物管理局（FDA）批准一项快速分子诊断技术——GeneSearchTM（BLN assay）用于检测乳腺癌患者是否存在淋巴结转移，其总敏感性为95.6%，特异性为94.3%，微转移和大体转移的敏感性分别为68.2%和97.4%，假阴性率分别为31.8%和2.6%，均显著优于冰冻快速病理，特别是印片细胞学诊断。SLN术中诊断可能将进入非病理诊断时代。
目前对于在SLNB中检测到的孤立肿瘤细胞（ITC）和微转移（MM）的临床意义还存在争议。MIRROR研究是第一项评估SLN的MM和ITC预后意义的回顾性队列研究。该研究证实，对于未接受辅助治疗的患者，pN0（i+）和pN1mi都是DFS的独立预后指标，pN0（i+）对预后的影响等同于pN1mi。pN0（i+）和pN1mi患者均可从辅助治疗中获益。
保乳手术
苏逢锡教授在报告中指出，关于保乳手术，一个焦点问题是保留多少阴性切缘才足够。目前关于外科切缘的定义尚不统一，阴性切缘也存在多种定义。切缘的状态和局部复发存在密切的关联。研究表明，切缘阴性患者的5年局部复发率为2%～7%，而切缘阳性患者为0～22%。但即使是切缘阴性，也不代表乳腺组织内没有残存的肿瘤细胞。局部复发的影响因素除了切缘状态，还有年龄、肿瘤大小、广泛导管内癌成分、小叶原位癌、淋巴结以及化疗和内分泌治疗等。
术后边缘病理评估的现行取材方法有垂直染色边缘取材法、平行边缘取材法、象限切除标本取材法和活检腔周围取材法。目前对边缘取样的标准化技术尚未达成共识。
关于保乳手术的术式，美国倾向于采用乳腺肿瘤切除术，而欧洲较多采用乳腺象限切除术。两种术式对于切除的范围和保留的切缘有不同的要求。有研究发现，象限切除法的局部复发率可能较低，但两者在生存率上可能并没有显著差异。保乳手术加局部放疗被证实可以降低局部复发风险，但对于OS的影响仍不明确。
辅助化疗
张瑾教授就乳腺癌辅助化疗的认识与挑战进行了介绍。目前乳腺癌的辅助化疗仍无统一标准。总体来说，联合用药要优于单药；4~8个周期可能是合适的持续时间。荟萃分析显示，蒽环类药物相对于CMF（环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶）方案可显著降低乳腺癌的复发率和死亡率。在蒽环类药物的基础上加入紫杉类药物后，DFS和OS可获得进一步改善。
标准剂量化疗优于低剂量化疗，但是高剂量化疗，尤其是达到骨髓抑制剂量却并不优于标准剂量。从化疗方案的剂量效益曲线来看，标准剂量下相对获益最大并达到平台，继续加大剂量，甚至高剂量联合骨髓移植并不能增加获益。
蒽环类药物联合还是序贯紫杉类药物可能并没有太大差异，剂量密集方案对于某些患者或某些药物要优于常规剂量，例如紫杉醇的2周或周疗方案。
有研究显示，人表皮生长因子受体2（HER2）或ER等指标能够预测蒽环类或紫杉类药物的疗效，但是不同的研究结果并不一致，因此这些因子可能只能预测某种化疗方案而不是某种药物的疗效。
靶向治疗
王思愚教授重点介绍了乳腺癌靶向治疗进展。乳腺癌的治疗手段除了手术、放疗、化疗、内分泌治疗外，生物靶向治疗逐渐成为新世纪的焦点。曲妥珠单抗已经被证实用于HER2阳性患者可以显著提高生存率。而另一类抑制肿瘤血管生成的药物如贝伐单抗或舒尼替尼等正逐步显示出对晚期乳腺癌治疗的价值。
一项Ⅱ期临床研究表明，舒尼替尼单药治疗蒽环类或紫杉类药物治疗后的转移性乳腺癌患者，肿瘤进展时间为10周[95%可信区间（CI）：10~11周]，1年OS率为41%（95% CI：28%~54%），中位OS期为38周（95% CI：28~63周）。ER及HER2状态与疗效无关，三阴性患者的缓解率为15%，经曲妥珠单抗治疗后的HER2阳性患者，接受舒尼替尼治疗后的缓解率也达到25%。一项探讨紫杉醇联合舒尼替尼一线治疗晚期乳腺癌的Ⅰ期临床研究也显示，患者对紫杉醇联合舒尼替尼的耐受性好，客观缓解率（ORR）达到38.9%，其中2例患者为完全缓解。但这些Ⅰ期或Ⅱ期临床研究所显示的令人鼓舞的结果还有待于Ⅲ期临床研究的最终验证。
目前全球共有5项有关舒尼替尼治疗乳腺癌的大型Ⅲ期临床研究正在进行，其中比较重要的研究有SUN
-1094、SUN1099和SUN1077。
SUN1094研究是有关舒尼替尼加紫杉醇与贝伐单抗加紫杉醇一线治疗晚期乳腺癌疗效和安全性对比的临床研究，计划入组740例患者（图6）。主要终点为PFS，次要观察终点为ORR、反应持续时间（DR）、OS、2~3年生存率、生物标志物及安全性。
SUN1099研究旨在比较卡培他滨加舒尼替尼与卡培他滨单药二线治疗晚期乳腺癌的疗效及安全性差异。计划入组430例患者（图7）。主要终点为PFS，次要终点为ORR、DR、OS、2~3年生存率、患者自述转归（PRO）及安全性。
SUN1077研究针对三阴性晚期乳腺癌进行二线或三线治疗。患者随机接受舒尼替尼或目前的标准化疗方案治疗，化疗药物可以选择卡培他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛或吉西他滨。计划入组200例患者（图8）。主要终点为PFS，次要观察终点为ORR、DR、OS、1年生存率、PRO及安全性等。