对于非小细胞肺癌（NSCLC），针对特定的靶点开展个体化治疗已成为现实，例如通过检测表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，筛选适合EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的患者亚群。近日，美国麻省总医院研究人员发表研究论文称，检测一种棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）/间变淋巴瘤激酶（ALK）融合基因EML4-ALK，可对NSCLC患者作进一步细分，从具有EGFR突变临床特征的患者中筛选出EGFR-TKI治疗无效者。

   解析EML4-ALK

   EML4-ALK融合基因于2007年开始见诸NSCLC相关研究报告。在此之前，研究者已经在多种肿瘤中识别了涉及ALK的基因变异，例如间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤和成神经细胞瘤等，但不包括肺癌。

   EML4-ALK由第2号染色体短臂插入引起，迄今已发现多种变异类型。分析这些融合基因的结构发现，其ALK部分均包括开始于第20外显子的编码细胞内酪氨酸激酶结构域的基因片段，EML4部分则包括长短不一的编码蛋白N端部分的基因片段（图1）。经检测，所有这些融合基因均有生物学功能，其表达产物为一种嵌合酪氨酸激酶。

   探究EML4-ALK阳性者临床特征

   近日，美国麻省总医院的肖（Shaw）等在《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）上在线发表论文，对EML4-ALK融合基因阳性患者的临床及病理学特征进行了描述，并比较了该融合基因阳性和阴性患者的治疗反应及生存率。

   在一般NSCLC人群中EML4-ALK阳性率很低，约为3%～7%左右。为了提高该融合基因的检出率，Shaw等要求入组患者必须具备两种或更多的下列特征：女性、亚裔、无或仅少量吸烟史、腺癌。

   结果显示，在141例患者中，19例（13%）为EML4-ALK阳性。在EML4-ALK阳性者中，较年轻者、男性比例较高，不吸烟或仅少量吸烟的可能性较大，绝大多数（18例）组织学检查结果为腺癌，其中大部分为印戒细胞亚型。

   在有肿瘤转移的患者中，EML4-ALK阳性与EGFR-TKI耐药相关。该融合基因似乎不影响铂类为主联合化疗的疗效，EML4-ALK阳性群体和阴性群体的缓解率相似，并且总生存也无显著差异。

   评价EML4-ALK临床意义

   Shaw等认为，EML4-ALK代表了一种NSCLC的分子亚型，该组患者具有独特的临床特征。值得注意的是，尽管EML4-ALK阳性者的某些特征与EGFR突变者相似，但前者不能从EGFR-TKI靶向治疗中获益，因而对这部分患者的治疗策略需要转变，比如尝试针对ALK的靶向治疗。

   对于Shaw等的研究，来自美国纳什维尔的荷恩（Horn）和鲍（Pao）在J Clin Onco上发表了一篇述评。他们指出，EML4-ALK的发现，很有可能会促使肺癌治疗朝“个体化”的目标更近一步。目前，研究人员已经发现了众多NSCLC的分子标志物，例如KRAS、EGFR等，加上EML4-ALK，用于患者选择的分子诊断平台雏形可谓呼之欲出。述评提出设想，可以对NSCLC患者进行KRAS、EGFR、EML4-ALK等基因变异分步检测（图2），此举有望对患者群体进行精细的区分，从而使不同亚群患者获益最大化。（风之城）

 
北京肿瘤医院胸部肿瘤内科 王洁：根据EGFR突变选择EGFR-TKI治疗NSCLC，已经成为个体化靶向治疗的经典。然而，在TKI疗效预测中，我们深感EGFR突变既非空前、亦非绝后的分子事件。犹如一部错综复杂的连续剧，EGFR突变仅是其中的一个重要看点，前后还有高潮迭起，还有很多关键的靶基因尚“待字闺中”。否则，我们无法解释为何TKI对某些EGFR突变者无效？而临床所谓的优势人群（女性、腺癌、非吸烟者）对TKI的治疗反应却“兵分两路”，除EGFR突变外其背后的分子机制是什么？

   Shaw等的研究结果表明，EML4-ALK融合基因可能是肺癌的一种独特亚型的分子标志物，因此有望成为男性、非吸烟/轻度吸烟、TKI治疗无效或某些腺癌亚型患者的治疗靶点。因EML4-ALK阳性人群与EGFR突变的优势人群重叠，且与TKI耐药有关，故对拟行TKI治疗的患者，可以首先检测KRAS突变状态，排除阳性后对KRAS阴性者进行EGFR突变检测，若EGFR突变阳性，选择TKI治疗，阴性则继续行EML4- ALK检测，对EML4-ALK阳性者，才可真正排除TKI治疗，此为目前EML4-ALK融合基因检测的价值所在。

   但是，该研究仅为小样本回顾性研究。EML4-ALT面临着与EGFR突变同样的困境，急需大样本前瞻性研究验证，另外也须要明确免疫组化、FISH、RT-PCR等哪种检测方法更准确，然后对检测方法进行标化。当然，最重要的是我们需要特异性靶向EML4- ALT融合基因的抑制剂。看潮起潮落，EML4-ALT如要真正成为个体化靶向治疗中的弄潮儿，尚待时日。