当前,内分泌治疗不仅成为转移性乳腺癌行之有效的方法之一,更广泛用于乳腺癌的辅助治疗,甚至用于预防乳腺癌。

   ZEBRA试验证实了对雌激素受体(ER)阳性患者,2年戈舍瑞林(诺雷得)治疗与6周期CMF方案化疗在无病生存率(DFS)和总生存率(OS)方面无显著差异,这为药物卵巢去势的临床应用奠定了坚实基础,也为绝经前患者的联合内分泌治疗开辟了新思路。此后,ZIPP试验综合分析了四项设计相似的随机临床试验数据,结果发现戈舍瑞林联合他莫昔芬(TAM)组的DFS要显著高于TAM组,而戈舍瑞林组的DFS和OS显著高于随访组。因此,对激素敏感的绝经前患者,戈舍瑞林联合TAM是值得推荐的方案。

   基础临床研究表明,戈舍瑞林联合阿那曲唑(瑞宁得)方案比戈舍瑞林联合TAM方案显著降低了患者的血清雌激素水平。转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验显示,戈舍瑞林联合TAM方案失败后应用戈舍瑞林联合阿那曲唑方案,仍有较高的临床获益率。

   近年来,芳香化酶抑制剂(AI)对TAM的标准治疗地位提出了强有力的挑战,几项大规模、随机、多中心临床试验结果已证实了AI的疗效显著优于传统药物TAM,而且总体耐受性良好,目前已成为绝经后激素受体阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗的新标准。美国国家综合癌症网(NCCN)乳腺癌治疗指南已经把AI作为绝经后乳腺癌内分泌治疗的首选,对AI有禁忌或难以耐受的患者则考虑应用TAM。

   在AI和TAM的治疗时序上,主要包括早期AI单药治疗5年、TAM 2~3年后换用AI 2~3年共治疗5年,以及TAM治疗5年后延用AI 5年以上。

   ATAC试验(9366例绝经后患者)早期结果显示,TAM与阿那曲唑联用5年组在安全性和疗效上都未呈现出较单用TAM更好的优势,因此中止了试验,但两单药组则继续研究。中位随访68个月的结果显示,在激素受体阳性患者中,单用阿那曲唑较单用TAM有显著优势:DFS(HR=0.83,P=0.005)和复发时间(HR=0.74,P=0.0002)都显著增加。而且,阿那曲唑比TAM的对侧乳腺癌新发风险降低了53%。此外,经TAM治疗的患者,虽然复发率明显降低,但仍会在中位随访2~3年时出现又一个复发高峰;而阿那曲唑的治疗可显著抑制该峰出现,服药5年间,复发率始终保持在相对平稳的低水平,因此建议最初的1~3年即辅助应用阿那曲唑治疗。ATAC试验证实了阿那曲唑作为绝经后激素受体阳性乳腺癌患者首选辅助内分泌治疗药物的疗效和安全性。

   换药治疗(2~3年TAM后换用2~3年AI共5年)也有多项试验支持。IES031试验结果显示,2~3年TAM治疗后序贯2~3年依西美坦比5年TAM的复发转移风险降低了25%。ARNO、ABCSG-8和ITA均为有关阿那曲唑和TAM交替用药的临床试验(4006例)。荟萃分析结果显示,换用阿那曲唑可显著降低复发转移风险41%。此外,ARNO试验还表明,TAM与阿那曲唑交换组具有更高的总生存率趋势(P =0.045),而且严重不良事件率远低于TAM 5年组。

   MA-17研究表明,TAM用满5年后,继续应用5年AI也具有疗效优势。该研究将接受4.5~6年TAM辅助治疗的绝经后乳腺癌患者随机分为来曲唑组和安慰剂组。中位随访30个月的结果显示,来曲唑可显著提高DFS和无远处转移生存率。后续研究评估了既往TAM治疗满5年的患者,在1~5年内重新接受来曲唑治疗或安慰剂的效果。中位随访54个月后的结果显示,重新接受来曲唑组的疗效优于对照组,提示较长期停药后再使用AI仍然有效。

   临床医生应根据患者的具体情况来选择最合理治疗方案。就目前的临床数据显示,起始应用AI是种合理的治疗选择。但不同AI的疗效孰优孰劣?目前有关AI间比较的证据多来自临床前研究、转移性和局部晚期乳腺癌的内分泌治疗研究,尚缺乏头对头的比较试验结果。MA-27 试验(阿那曲唑对比依西美坦)和FACE试验(阿那曲唑对比来曲唑)正在进行中。尽管ATAC和BIG1-98试验已经各自证明了阿那曲唑和来曲唑相对于TAM的优越性,但由于设计上存在差异,因此不能对两项试验的疗效结果直接进行比较。此外,两项临床试验的亚组分析给我们提供了一些有益的思路,为后续研究提供了参考,但如果过度解读这些数据,将会对整体临床试验数据的分析产生偏差和误解,因此不能作为临床应用的最终依据。现有临床数据表明,阿那曲唑在子宫内膜癌和心血管危险方面可能比来曲唑更安全,而且阿那曲唑的耐受性和安全性目前已有超过5年随访时间的数据。鉴于阿那曲唑与来曲唑的毒副反应存在差异,因此在临床上不应该随意交叉换用。

   Jonat教授认为,对绝经后激素受体阳性乳腺癌患者,可起始应用5年阿那曲唑或来曲唑,或2~3年TAM治疗后换用阿那曲唑或依西美坦共治疗5年;只要没有第三代AI禁忌证,建议优先考虑AI类药物。瑞宁得等AI类药物正逐渐取代TAM,成为绝经后激素受体阳性乳腺癌患者辅助内分泌治疗的新标准。