国医学科学院肿瘤医院 徐兵河

个体化治疗探索亟待飞跃   

近年来，基因芯片、蛋白质组学等技术的发展和应用，大大推动了乳腺癌个体化治疗的临床研究进展。目前，一系列分子生物学推动的前瞻性随机对照试验正在全球范围开展，其研究结果有可能给个体化治疗带来另一次大飞跃。

关键词1：内分泌治疗

“对于HER2阳性患者，内分泌治疗联合抗HER2治疗可能是一个方向”

内分泌治疗是个体化的最好范例，堪称为患者“量体裁衣”。多年来的临床实践已经证实，只有激素受体(HR)阳性的乳腺癌患者采用内分泌治疗才能取得较好疗效，雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR)阳性者有效率为30%~40%，两者均阴性者有效率低于10%。在临床上，ER、芳香化酶、黄体生成素释放激素(LHRH)受体是内分泌治疗的常用靶点。  

　除了对几组重要的随机分组临床试验进行随访，以继续观察不同芳香化酶抑制剂的疗效外，越来越多的学者关注内分泌治疗耐药、影响内分泌疗效的分子途径、环氧合酶(COX-2)、细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂p27KIP1、DNA修复基因多态性对化疗敏感性及患者预后的影响、内分泌药物与分子靶向药物的联合治疗研究。有学者认为，对于HER2阳性患者内分泌治疗联合抗HER2治疗可能是今后研究的一个新方向。    “对于HER2阳性患者，内分泌治疗联合抗HER2治疗可能是一个方向。”

关键词2 ：个体化辅助治疗   
“淋巴结阳性的年轻患者、ER阴性患者辅助化疗获益更多。”

个体化辅助化疗的研究尚处于探索之中。癌症和白血病研究组(CALGB)试验的最新回顾性研究提示，ER阳性的淋巴结阳性患者化疗的获益实际上比ER阴性的患者小。同时，过去亚组分析提示辅助化疗中，50岁以下患者获益更高，而50岁以上患者获益较小。在一些研究中，HER2阳性患者CMF(环磷酰胺、氨甲喋呤和5-氟尿嘧啶)化疗的疗效次于含有蒽环类药物的化疗方案。可能有近20%的ER阳性患者的HER2阳性，因此有人认为，HER2阳性的患者应该接受疗效优于CMF的新方案化疗。   

一般认为，淋巴结阳性的年轻患者从辅助化疗中的受益大于淋巴结阴性、年龄较大的患者，而ER阴性比阳性患者从辅助化疗中获益更多。  

最近的研究显示，通过其他生物学指标，如HER2和(或)增殖指标，能把表现为内分泌治疗抵抗和(或)化疗敏感的ER阳性患者从ER阴性患者中分辨出来。几个最近的研究提示多基因表达分析可以鉴别患者的低、高复发风险。例如，在回顾性研究中显示通过OncotypeDX分析(Genomic Health Inc, Redwood City, CA)可以鉴别出仅服用他莫昔芬、复发风险极低同时对化疗相对耐药的淋巴结阴性ER阳性的患者。至少一项研究显示复发评分高的患者虽然有高复发风险，但可能更容易从化疗中获益。北美乳腺癌协作组最近组织了一项前瞻性随机对照试验，即TailorRX试验，来进一步在淋巴结阴性的患者中验证这些激动人心的观察结果。

关键词3 ：微阵列技术   

“取得pCR患者的新辅助化疗疗效更好。”

近年来，应用微阵列技术(Microarray)分析乳腺癌分子异质性以及指导临床个体化治疗受到了广泛关注。Perou等首次报道了临床上ER阳性与阴性乳腺癌基因表达谱的差异，Van de Vijver等发现70个基因与既往未接受全身治疗的淋巴结阴性乳腺癌的预后相关，作者认为，应用该标志谱可使接受辅助化疗的患者比率降低30%，从而避免过度化疗。   

新辅助化疗广泛应用于局部晚期乳腺癌的治疗。越来越多的临床研究已经证实，新辅助化疗取得病理完全缓解(pCR)的患者的无病生存率(DFS)和总生存率(OS)显著高于未取得pCR的患者。然而，新辅助化疗只能使20%左右的患者取得pCR。因此，在化疗前准确预测哪些患者有可能取得pCR将有助于提高疗效，并使部分患者免遭无效化疗所致的痛苦。  

几组DNA微阵列研究的结果表明，基因表达谱(GEP)能够预测对乳腺癌新辅助化疗的疗效。遗憾的是，DNA微阵列研究需要新鲜肿瘤组织，因而限制了其临床应用。　  

一组研究入组多柔比星和紫杉醇新辅助化疗的89例患者，以RT-PCR方法检测活检组织中RNA 384个基因的表达，并探讨其与pCR的关系，从中筛选出86个能够预测pCR的基因。研究结果有可能对临床上开展预见性和个体化化疗产生广泛和深远的影响。

联合靶向治疗药物研究持续升温   

靶向治疗是近年来乳腺癌治疗研究的热点，相信仍会成为今年的研究热点。各大公司和研究机构将会继续投入大量人力和财力进行靶向药物的开发研究。如针对调节细胞生长、增殖和存活的重要蛋白激酶mTOR的信号传导抑制剂雷帕霉素衍生物RAD001(Everolimus)、组蛋白去酰酶抑制剂等的研究都已显示了较好的临床疗效。其他如HKI-272联合曲妥珠单抗(T)、血管生成抑制剂联合抗HER2单抗、TL(拉帕替尼)联合等靶向药物间的联合，以及靶向药物联合化疗或内分泌药物也会成为研究重点。

关键词1：人表皮生长因子受体-2(HER2)    
“曲妥珠单抗、拉帕提尼和帕妥珠单抗——三种针对HER2的靶向药物优势互补。”

曲妥珠单抗(Trastuzumab,T) 曲妥珠单抗靶向治疗是乳腺癌治疗领域的一项重大突破性进展。该药单用有效率为11%~36%，与铂类、多西他赛、长春瑞滨有协同作用，与阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用，而与5-氟尿嘧啶有拮抗作用。  

共有4项关于曲妥珠单抗的临床研究，入选患者总数超过13 000例。这些研究的结果表明，曲妥珠单抗可使早期乳腺癌患者复发风险降低36%~52%，死亡风险降低33%，不同亚型的HER2阳性患者均能获益.
拉帕替尼(Lapatinib,L) 拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可以同时作用于EGFR与HER2。在体外实验中,L对HER2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示，L联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌患者的疗效。该研究纳入321例HER2过表达的晚期乳腺癌患者，随机分为L联合卡培他滨组和卡培他滨单药组，两组中位肿瘤进展时间分别为36.9周和19.7周，联合组脑转移的发生明显减少，两组不良反应发生率相似。研究者认为，拉帕替尼治疗乳腺癌有潜在的临床价值。   

由中国医学科学院肿瘤医院牵头的L联合卡培他滨用于蒽环、紫杉类以及T治疗失败的晚期乳腺癌的注册临床试验已经完成入组，初步结果显示具有很好的疗效。另外，L对比T辅助治疗乳腺癌的临床试验将证实L在辅助治疗中的作用。   

帕妥珠单抗(Pertuzumib,B) 帕妥珠单抗(P)是一种重组的单克隆抗体，与HER2受体胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路。这可能部分解释P抑制HER2低表达肿瘤的生长的原因。  

PT联合治疗HER2过表达转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果显示，在33例可评价疗效的患者中，完全缓解(CR)1例(3%)，部分缓解(PR)5例(15%)，稳定(SD)≥6个月的7例(21%)，SD＜6个月的10例(30%)，进展(PD)10例(30%)。该研究表明，PT联合治疗疗效及耐受性较好。

关键词2：血管内皮生长因子(VEGF)    

“贝伐单抗联合化疗对晚期乳腺癌疗效优于单用化疗。”

血管内皮生长因子(VEGF)在乳腺癌的发生、发展及预后方面起重要作用。多数研究显示，VEGF与早期乳腺癌中部分患者的不良预后有关。  

针对VEGF-A亚型的贝伐单抗(Bevacizumab,B)对经多程化疗的转移性乳腺癌有效。美国的Miller组织了一项比较紫杉醇联合B与单用紫杉醇治疗转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验(E2100)。该研究共入组722例患者，结果表明，与单药组相比，紫杉醇联合B显著延长了患者的无进展生存率(PFS，5.9月vs.11.8月，P<0.001)，同时，显著提高了客观有效率(ORR，21.2% vs. 36.9%，P<0.001)，但两组患者的OS相似(25.2月vs. 26.7月，P=0.16)；Ⅲ和Ⅳ级高血压、蛋白尿、头痛、脑血管缺血、感染等发生率联合组显著高于单药组。

该研究是第一个证实抗血管生成药联合化疗治疗晚期乳腺癌的效果显著优于单用化疗的Ⅲ期临床试验，具有里程碑意义，为晚期乳腺癌，特别是为难治性晚期乳腺癌提供了一种新的治疗方案。