美国临床肿瘤学会（ASCO）年会被看作是世界肿瘤学领域的风向标，今年6月1~5日在芝加哥召开的2007年年会同样备受关注。在肺癌的生物靶向治疗方面，重点发布了一些针对靶向治疗疗效差异的分析论述，分析的终点落在不同反应人群基因水平的差异上。

  1.RRM1和ERCC1
  核（糖核）苷酸还原酶（RR）是细胞存活的一个关键酶，它能够为DNA复制和修复提供所必需的脱氧核苷酸。编码RR调控亚基的基因——RRM1，定位于11号染色体的15.5段——是迄今为止发现的哺乳类动物细胞惟一起到赋予并校准RR酶底物特异性作用的基因。动物实验发现，RRM1能够影响DNA化学损伤修复的效率，直接或间接影响核苷酸的代谢，并能够抑制细胞的增殖、迁移和转移。在肿瘤治疗方面，它则影响铂类、烷化剂类化疗药物作用的发挥。RRM1高表达的患者接受吉西他滨联合铂类化疗的收益率非常有限。
 
  切除修复交叉互补集团1（ERCC1）是核苷酸切除修复（NER）步骤的关键酶，ERCC1基因在哺乳动物中高度保守，编码NER复合体的蛋白。ERCC1的表达发现与卵巢、胃肠道肿瘤以及非小细胞肺癌的铂类反应率负相关，研究表明，ERCC1不仅移除铂类DNA加合物，而且作用于DNA的重组和端粒的不稳定性方面。
 
  最近的研究发现，ERCC1具有某种双刃剑的作用，例如ERCC1阴性的患者如不接受治疗则显示较低的生存率，而同样地，此类患者如果接受辅助化疗则显示出较高的临床收益率。关于ERCC1作用机理及其当肿瘤确切表达关系的进一步研究受到期待。
 
  以上研究结果提示，RRM1和ERCC1可以联合应用于非小细胞肺癌患者的治疗前选择和预后评估。

  2.EGFR和KRAS
  早在30年前，表皮生长因子受体（EGFR）——一种跨膜糖蛋白，在胞外可与表皮生长因子（EGF）、转化生长因子等结合，胞内部分则参与酪氨酸激酶磷酸化，涉及一系列凋亡、血管生成、侵袭和转移的过程——被发现在多种肿瘤中高表达。20世纪90年代以来，EGFR胞外部分的变异被逐步认识。EGFR的变异位点主要位于18~21外显子，其中以19外显子的缺失和21外显子的错译最为常见。Kirsten
RAS（KRAS）基因编码GTP酶家族的一个蛋白——最重要的转化蛋白之一，它位于EGFR的下游。其变异作为非小细胞肺癌的—个不良预测因子。
 
  EGFR的变异倾向于女性、不吸烟的东亚人群，而KRAS倾向于男性、吸烟的非东亚人（见表1）。最近的研究表明，EGFR变异对于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗有着较好的反应率，而KRAS的变异则认为与TKI治疗后较快的复发和较短的生存时间有关。BR.21试验显示KRAS变异的患者使用erlotinib治疗比安慰剂的生存时间短。同样的，TRIBUTE3期临床试验提示KRAS突变的患者加用erlotinib的卡铂、紫杉醇的方案比单纯化疗生存期短。
 
  在L.V.Sequist等的一项试验中，98例Ⅲ期及Ⅳ期非小细胞肺癌中有34例被检出EGFR变异，其中18例（53%）19外显子缺失，9例（26%）L858R，3例（9%）20外显子插入，2例T790M／L858R，1例G719A和1例L861Q。31例（91%）患者接受了gefinitib的治疗（未接受治疗的患者中有一个19外显子缺失、1个T790M／L858R和1个20外显子插入）。治疗的总有效率（RR）为58%（95%CI
39.75），在L858R的患者为78%，19外显子缺失为65%，在G719A、L861Q、T790M／L858R和20外显子插入的病患则为0。目前仍有18例患者在接受治疗，27例患者仍存活，疾病进展时间（PFS）（迄今为止）为11.8个月。31个患者中的22个（71%）为EGFR高表达，RR和PFS并未随之变化。K.Sugio等报道外显子19和21对gefifinb的反应率有较好的预测作用。而F.A.Shepherd等就BR.21试验的患者做了基因分析，发现EGFR的拷贝数与gefitinib的反应率高度相关，EGFR与KRAS的变异率与疗效的关联却不甚明显。韩国的一项试验认为EGFR变异和扩增对接受erlotinib治疗的韩国非小细胞癌患者的反应率和生存率有着重要的预测作用。S.Lee等对中国人的研究认为SOCS1甲基化与19外显子而非21外显子的变异有关，它的存在很有可能解释19外显子变异对治疗的良好反应。
 
  EGFR、KRAS与TKI疗效的关系仍需完善设计的前瞻性研究进一步证实。

  3.血清学指标
  T.Moran等对121例基于EGFR变异而接受一线或二线erlofinib单药治疗的Ⅳ期非小细胞肺癌患者进行葡萄糖血清学EGFR检查，其血清学EGFR变异与肿瘤组织EGFR变异符合率68%（82／121），64.3%的患者19外显子缺失，35.7%存在L858R，78%为女性（P =0.01），77.6%为不吸烟者（P =0.07）。反应率在肿瘤组织呈现变异的患者为88%，这一指标在血清学阳性的患者则为87%。无进展生存期（PFS）和中位生存期尚未达到评价点。没有血清学EGFR变异的患者效果似乎更好。19外显子缺失患者的PFS（未达到）长于L358R的患者（7.7个月）（P =0.02）。这一试验提示EGFR的血清学检查可以作为一项创伤小而有效的erlotinib预测指标。N.Reguart等报道，14-3-3蛋白的甲基化有利于EGFR-Cbl复合物的形成，其血清学的检测预示着EGFR变异患者对erlotinb的有效时间更长。
 
  H.Matsuguma对355例已行切除的Ⅰ期非小细胞肺癌患者进行血清肿瘤标志物分析，提出癌胚抗原（CEA）作为预后不良的最佳预测指标。
　　
  H.Ross报道，血清高水平的游离雌二醇（E2）提示男性和绝经前女性进展期非小细胞肺癌低生存率，而PPX有助于改善绝经前妇女的生存（男性未观察到这一优势）。S.Holdemqeder等认为将血清学指标（如CRP，CYFRA21—1、HCG-?茁、CA72-4、CAl9-9和S190等）和临床指标（PS评分、肺外转移等）结合的诊断模式有助于增加诊断的准确性并进一步将患者分类。

  4.基因组学
  由于预防普查工作的推广，早期肺癌的确诊率有所提升，这部分患者在手术切除后是否需要进一步化疗尚未有满意的临床试验数据，但对这部分患者进行大规模的临床试验又不太可行（之前的报道中显示存在大于l%的化疗相关性死亡，而60%Ⅰ期肺癌患者并不需要接受化疗）。因此，一项新的预测方法相应而生。以腺癌和鳞癌Ⅰ期肺癌患者，存活5年以上的为低危组，2.5年以内死于转移的为高危组，建立基因组预测模型。在两个多中心临床试验中，应用肺癌预测基因组诊断辅助化疗疗效的准确率分别为72%（敏感性85%、特异性58%、阳性预测值69%、阴性预测值78%）和79%（敏感性68%、特异性88%、阳性预测值79%、阴性预测埴80%）。下一步的试验旨在筛选高危Ⅰ期患者进入辅助化疗临床试验，从而避免低危患者接受不必要的治疗，该试验（CALGB30506）计划于今年开始招募志愿者。

  5.其他
  M.Cathcart等报道前列环素合酶（PGIS）在肺癌细胞中缺失，体外试验能够抑制肿瘤细胞的生长，凝血   
烷合酶（TXS）在肺癌中高表达，提示预后不良和远处转移倾向。M.s.Tsao等对JBR.10试验的482名ⅠB和Ⅱ期非小细胞肺癌患者进行研究，指出p53蛋白的过表达而非基因变异对较差的生存率和较好的辅助化疗治疗反应有着重要的预测作用。S．Novello等报道种系TP53 Arg72Pro（rs1042522：C>G）和MDM2 SNP309（rs2279744：T>G）影响肺癌患者对化疗的毒性反应和有效率，而与生存时间关系不明显。L.Faoro等认为蛋白激酶Cβ（PKCβ）对非小细胞肺癌提示较好的预后而对间皮瘤则相反。C.Sadasiwan等对VEGF，EGFR，COX-2，cERB-b2和ER-a根据病理、免疫组化浓聚程度、阳性细胞率和膜浸染程度进行评分，认为VEGF评分可作为Ⅰ期非小细胞患者复发的预测指标。A.Potti等应用肿瘤信号通路的特征性标记（Ras，PI3 kinase，Akt，Src，β-catenin，E2F和Mye）检测了118例复发和转移非小细胞肺癌患者，发现大于80%的患者出现了多个信号通路的异常，尤以Src和Myc通路异常者较Ras和Akt异常者提示预后不良（中位生存期15.5个月 vs 55.3个月，危险比2.6，P<0.01），他们证明Ras、Src和PI3kinase异常的非小细胞肺癌细胞系对针对该通路的药物敏感性较高。