肝癌在欧美发达国家的发病率较低,但在我国却很高,占我国恶性肿瘤的第二位。其发病原因也与欧美发达国家有明显的差异,欧美主要与丙型肝炎相关,我国则主要与乙型肝炎相关。因为发达国家的肝癌发病率相对较低,对肝癌研究投入的人力物力有限,而肝癌又是一种恶性程度高、浸润和转移性强,且先天性耐药的癌症,所以抗肝癌治疗至今仍处于治疗技术有限、有效药物很少的困难境地。目前有关肝癌分子研究的报道很多,但关于药物治疗的报道较少,特别是有关肝癌分子靶向治疗的研究更少。我们对本次大会肝癌分子及其相关靶向治疗的文献进行了检索,现将相关进展报告如下:

  血管内皮生长因子及其受体

  血管内皮生长因子及其受体(VEGF/VEGFR)是诱导血管生成的强效因子,其与受体结合后诱导内皮细胞增生和管状形成,是血管生成过程中的重要一环。肝癌是富血管癌,血管生成无论是在肝癌发生的早期,还是在进展的后期均起重要作用,所以有人认为VEGF/ VEGFR是肝癌治疗的重要靶点。根据干预环节的不同,抗血管生成药分为五类:(1)抑制内皮细胞增生或迁移,如烟曲霉素醇、沙利度胺(反应停);(2)阻止血管细胞外基质降解,如基质金属蛋白酶抑制剂BB-94、BB-2516等;(3)抑制VEGF和(或)VEGFR的产生,如抗VEGF抗体2C3等;(4)干扰VEGF和VEGFR的相互作用,如VEGFR选择性抑制剂SU1498、ZD6474等;(5)抑制胞内信号转导分子从而阻断VEGF/VEGFR信号通路,如胞内信号转导分子PI-3K抑制剂LY94002等。

  另外有一些临床上使用的其他用途的药物,通过直接或间接作用,发挥抗血管生成作用。如血管紧张素转换酶抑制剂培哚普利,是临床上广泛应用的降压药,动物实验结果显示它能降低VEGF mRNA的表达,抑制内皮细胞管状形成,显著性抑制肝癌血管生成。抗血管生成药物具有作用迅速、疗效高、副作用小、一般不易产生耐药性等优点,是近年来抗肿瘤研究的热点。到2002年为止,已有20多个不同类型的抗血管生成药进入临床试验阶段,这些抗血管生成药在肝癌化疗中的应用前景如何目前还难以定论。

  Schwartz等在2006年ASCO年会上报告,应用抗VEGF抗体贝伐单抗(bevacizumab)治疗不能手术的晚期原发性肝癌,取得良好的疗效。所有25例可评价疗效的患者中,2例部分缓解(PR),18例病情稳定(SD),另外5例在16周内出现疾病进展。肿瘤控制率为80%,疾病进展中位时间超过6个月。另一组应用血管生成抑制剂TSU-68治疗原发性肝癌的临床研究显示,15例患者中,1例PR,7例SD,7例疾病进展(PD);8例患者中可观察到明显的肿瘤坏死。

  肝细胞生长因子及其受体

  肝细胞生长因子(HGF)是重要的肝再生介质之一,其受体为c-Met,是酪氨酸激酶受体c-Met在包括肝癌在内的多种肿瘤细胞均有高表达或突变。HGF和c-Met结合后,通过系列的信息传导通路,同细胞的生长、分化、血管生成等密切相关,对肝癌的产生与进展均起作用,可望成为肝癌治疗的有效靶点。现在已有一些该靶点的抑制剂、拮抗剂:(1)NK4,其是HGF截短的内源性片段,可与c-Met受体结合,却不能使之活化,从而拮抗HGF/c-Met的相互作用,抑制肿瘤细胞的侵袭和转移;(2)小分子c-Met选择性抑制剂,如k252a、PHA-665752、SU11274等;(3)T101,其是一种维A酸衍生物,主要与维A酸受体结合,可下调c-Met蛋白的表达,抑制HGF诱导的侵袭,并能通过抑制AP1的活性,抑制肝癌细胞的肝内扩散及其他类型癌症的肝转移,临床试验显示它是一种疗效好,毒性较小的药物,有可能成为一种新型的抗原发性和继发性肝癌药物。

  乙型肝炎表面抗原

  在我国肝癌病人中,绝大多数携带乙型肝炎病毒(HBV),两者的相关性大于80%。多项研究证实乙型肝炎相关性肝细胞癌患者,肿瘤细胞有乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的高表达。HBV导致肝癌的发生有多方面的机制,不仅在癌基因的激活和抑癌基因的失活方面产生影响,也间接通过肝细胞损伤和再生起作用,其中HBV DNA的整合可能产生巨大作用。因此, HBsAg也可能成为肝癌治疗的靶点。我们利用基因工程技术制备出人源性抗HBs Fab抗体,发现它与HBV阳性的肝癌细胞具有很好的结合活性,动物实验显示其可在裸鼠和人肝癌组织中浓聚。因此,HBsAg相关抗体可能也会成为肝癌治疗的靶点之一。

  皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR)

  EGF在体内或体外实验中,均有明显促进肝细胞DNA合成的作用。Tanaka在研究氯贝丁脂酸诱导雌性Sprague-Dawley小鼠发生肝癌的过程时,发现肝细胞膜表面低亲和力的EGFR数目下降,而高亲和力的EGFR数目显著增加,且后者的活性是前者的10倍。正是由于二者受体数目构成发生改变,从而促进肝癌的增殖。由于EGF及其受体在肝癌生长过程中起重要作用,因此有望成为肝癌治疗的靶点。

  Hopfner等的细胞学实验发现,酪氨酸激酶抑制剂可在体外抑制肝癌细胞的生长、诱导肝癌细胞的凋亡。

  美国东部肿瘤协作组在本届ASCO年会上报告了一组应用EGFR抑制剂吉非替尼治疗不能手术的进展期原发性肝癌。在所有31例患者中,1例PR,7例SD,疗效较差。另一组应用西妥昔单抗(cetuximab)治疗进展期原发性肝癌患者的Ⅱ期临床研究,30例患者中,没有看到完全缓解(CR)和PR的患者,仅5例SD,研究者认为西妥昔单抗治疗原发性肝癌无效。

  其他正在研究中的肝癌靶向治疗药物

  索拉非尼(sorafenib)是一种多靶点的强抑制剂,除抑制肿瘤生长外,还可通过抑制肿瘤血管生成,直接和间接控制肿瘤生长。在10874研究中,应用索拉非尼单药治疗137例肝细胞癌患者,7例PR,5例轻度缓解(MR),75例SD,31例病情进展。中位无进展生存期123天,总生存期为280天,中位疾病进展时间为129天。研究结果证明索拉非尼对肝功能较好的肝细胞癌患者有效。

  诺拉曲特(nolatrexed)为叶酸类似物,是一种新的胸苷酸合成酶抑制剂,其与胸苷酸合成酶结合后,可抑制肿瘤细胞DNA的合成。临床试验结果表明,其具有疗效高、毒副作用小、持续时间较短、不易产生耐药性、可以口服等优点,从而最有希望成为第一个正式获得美国FDA批准上市的抗肝癌专用药。