阿瓦斯丁 （贝伐单抗(bevacizumab)
简介：
商品名
阿瓦斯丁Avastin(BEVACIZUMAB)
通用名
贝伐单抗(bevacizumab)
剂型
针剂/水剂
规格
Avastin 100mg/4ml
Avastin 400mg/16ml
批准文号
单位
支 ...
| 商品名 |
阿瓦斯丁Avastin(BEVACIZUMAB) |
通用名 |
贝伐单抗(bevacizumab) |
| 剂型 |
针剂/水剂 |
规格 |
| Avastin 100mg/4ml |
| Avastin 400mg/16ml | |
| 批准文号 |
|
单位 |
支 |
| 生产厂家 |
Genentech, Inc. |
参考价格 |
|
【阿瓦斯丁说明书】
商品名：阿瓦斯丁
通用名：贝伐单抗
英文名：Avastin
汉语拼音：awansiding
性状：剂型：水剂。剂量：两种，100mg/4ml或400mg/16ml。
主要成分：贝伐单抗
药理毒理：Bevacizumab(商品名Avastin)是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。阿瓦斯汀可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合。在体外血管生成模型上，VEGF与其相应的受体结合可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在接种了结肠癌的裸(无胸腺)鼠模型上，使用阿瓦斯汀可减少微血管生成并抑制转移病灶进展。
药代动力学：阿瓦斯汀的药代动力学曲线，只检测其血清总浓度(即不区分游离的阿瓦斯汀和结合到VEGF配体上的阿瓦斯汀)。基于一定人群的药代动力学分析：491名患者接受1~20mg/Kg阿瓦斯汀，每周1次，每2周1次，或每3周1次，估计阿瓦斯汀的半衰期大约为20天(范围在11~50天)。达到稳态的时间预计为100天。采用剂量为10mg/kg，每2周1次的阿瓦斯汀治疗时，其血清蓄积率为2.8。阿瓦斯汀的血清清除与患者的体重、性别和肿瘤负荷的不同而有所不同。通过体重较正后，男性较女性有较高的清除率(0.262升/天对.0.207升/天)和较大的清除体积(3.25升对2.66升)。肿瘤负荷大的(大于或等于肿瘤体表面积中位值)患者较肿瘤负荷小的(小于肿瘤体表面积中位值)患者有较高的清除率(0.249升/天对0.199升/天)。在一项813名患者参加的临床随机实验研究中，没有证据证明，在应用阿瓦斯汀时，相对于女性和肿瘤负荷小的患者，男性或肿瘤负荷大的患者的疗效差。临床疗效与阿瓦斯汀暴露量之间的关系目前还没有定论。
特殊人群：人口统计分析数据提示：无需因为患者的年龄或性别做剂量调整。肾功能受损患者：目前还没有阿瓦斯汀在肾损害患者中的药代动力学研究。肝功不全患者：目前还没有阿瓦斯汀在肝功不全患者中的药代动力学研究。
适应症/功效：阿瓦斯丁适用于联合以5－FU为基础的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌。
用法与用量：推荐剂量为5mg/kg，每2周静脉注射1次直至疾病进展。阿瓦斯丁Avastin应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。阿瓦斯丁Avastin需用100ml0.9%的生理盐水稀释，不能用葡萄糖溶解。Avastin不能静脉推注，第一次静脉滴注应在化疗后，滴注时间应超过90分钟。第一次滴注耐受性好，第二次静脉滴注时间应超过60分钟，仍然耐受好，以后滴注时间超过30分钟即可。
禁忌症：目前不知阿瓦斯丁Avastin的禁忌症。
不良反应/副作用：最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。最常见的严重不良反应(NCI-CTC3-4级)为：无力、疼痛、高血压、腹泻、白细胞减少。最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。
贮藏：阿瓦斯丁Avastin必须储存在原包装内，冷藏于2～8℃，避光保存。不能冷冻，不能摇动。
警告：胃肠穿孔/伤口愈合并发症使用阿瓦斯汀可并发胃肠道穿孔和伤口开裂，有时甚至是致命的。胃肠穿孔，有时伴有腹腔内脓肿，可发生在应用阿瓦斯汀的全过程(但和使用时间的长短没有相关性)。阿瓦斯汀和IFL静推的化疗联用时，胃肠穿孔的发生率为2%。根据报道，典型的表现为腹痛，伴有便秘或呕吐等症状。在应用阿瓦斯汀的过程中，如果患者出现腹痛，应考虑胃肠穿孔的诊断。
如果患者在应用阿瓦斯汀的过程中出现胃肠穿孔或需要医疗干预的伤口开裂，那阿瓦斯汀应永久停用。为了避免阿瓦斯汀治疗影响伤口愈合/伤口开裂，在应用阿瓦斯汀治疗结束后要间隔多长时间再进行选择性手术，目前还没有定论。(见警告：“胃肠穿孔/伤口开裂综合症”和“剂量和用法：剂量调整”)
出血：严重的出血，有时是致命的。在应用阿瓦斯汀和化疗联合治疗非小细胞肺癌患者中出现出血，在一个小型的采用阿瓦斯汀和化疗联合治疗非小细胞肺癌研究中发现，病理组织学为鳞癌的严重或致命出血发生率为31%，而腺癌的发生率仅为4%，但单独采用化疗的无一例发生。近期发生过出血的患者不应接受阿瓦斯汀治疗。(见警告：“出血”和“剂量和用法：剂量调整”)。
注意事项：对阿瓦斯汀或其产品的任一组分过敏的患者应慎用。
输液反应：首剂应用阿瓦斯汀出现输液反应的情况并不常见(〈3%)。有2名患者出现严重输液反应。1人在首次应用时出现喘鸣，呼吸困难。另一名患者，在使用泰素后继用阿瓦斯汀时，出现3级过敏反应而需要住院处理。在他们第三次使用阿瓦斯汀时，两个患者均对采用的医学处理有效，目前没有后继的信息。当出现严重的输液反应时，阿瓦斯汀应停用并采取适当的医疗措施。目前还没有资料关于以什么方法鉴别那些曾经发生过严重输液反应者再次使用是否安全。
手术：最少应在术后28天才开始阿瓦斯汀治疗。在开始阿瓦斯汀治疗时，手术切口应完全愈合。因为阿瓦斯汀有影响伤口愈合的潜在危险。在选择性手术时，应暂停阿瓦斯汀治疗。目前还不知道最后一次阿瓦斯汀治疗与手术之间要间隔多长时间才合适，然而，阿瓦斯汀的半衰期估计是20天（见临床药理学：药代动力学），间隔时间应考虑药物的半衰期。（见警告：“胃肠穿孔/伤口愈合并发症”）
心血管疾病：如果患者在治疗前一年曾发生过较严重的心血管疾病，将被排除在阿瓦斯汀的临床研究之外。因此，有较严重心血管病症患者使用阿瓦斯汀的安全性还没得到充分的评价。
免疫原性：做为一种治疗用的蛋白质，必然存在潜在的免疫原性。在接受阿瓦斯汀治疗的患者中抗体的发生率目前还没有充分的结论。因为检查方法对检测低滴度抗体还没有足够的敏感性。500名接受阿瓦斯汀治疗（主要是和化疗联合）的患者的血清中，采用酶联免疫吸附法检测，没有高滴度的抗阿瓦斯汀抗体存在。由于免疫原性的数据高度依赖于检测方法的敏感性和特异性，而且，检测阳性率还受多种因素的影响，包括样品处理，样品收集的时间，同时进行的治疗以及潜在的疾病。因为这些原因，可能会误导阿瓦斯汀抗体发生率与其它物质抗体发生率的比较结果。
实验室检查：在患者接受阿瓦斯汀治疗期间，每2~3周应监测其血压。如果出现高血压的患者应更加频繁监测其血压。由于接受阿瓦斯汀治疗而诱发或加重高血压而停药的患者，应继续定期监测其血压。接受阿瓦斯汀治疗的患者应进行系统的尿液检查以监测是否诱发或加重蛋白尿。患者出现2+或更严重的蛋白尿时应检查24小时尿做进一步评价。（见警告：“蛋白尿和剂量和用法：剂量调整”）
药物相互作用：目前还没进行阿瓦斯汀与抗肿瘤药物相互作用的正式研究。在研究1，患者给予伊利替康/5-FU/CF(静推IFL)联用或不联用阿瓦斯汀。在单纯静推IFL和联合阿瓦斯汀时，伊利替康的浓度是相同的。但在IFL联合阿瓦斯汀患者中，伊利替康的活性代谢物SN38的浓度比单纯静推IFL组的患者平均高出33%。在研究1，靜推IFL联合阿瓦斯汀者发生3~4级腹泻和中性粒细胞降低的发生率高，但由于入组患者的多样性和样品的有限性，阿瓦斯汀联合伊利替康所致的SN38水平升高的影响程度还不清楚。
孕妇及哺乳期妇女用药：
目前还没有关于阿瓦斯汀对人和动物致癌性的数据。阿瓦斯汀可能损害生育能力。按10或50mg/kg阿瓦斯汀的剂量连续给予雌性弥猴13或26周后发现卵巢和子宫的体重，子宫内膜的增殖，月经周期数量减少以及卵泡发育阻滞和黄体缺失存在剂量相关性。停药并给予4~12周的恢复时间，在高剂量组进行了检查，计划恢复组中的两只雌性弥猴的检查结果提示损害是可逆的。12周的恢复期后，卵泡发育阻滞消失，但卵巢重量仍有中等度的减轻，子宫内膜的增殖减少消失，但子宫重量的减少仍是显著的，2只弥猴中有1只仍有黄体缺失和月经周期数量减少（67%）。
妊娠的影响：以mg/kg为单位，当给予家兔2倍推荐剂量的阿瓦斯汀时会产生畸形。观察到的影响包括母亲和胎儿体重的减少，胎儿流产的增加，和胎儿身体和骨胳变化发生率的增加。所有剂量组均观察到了对胎儿的影响。
血管的生成对胎儿的发育是至关重要的。接受阿瓦斯汀治疗所致的血管生成受到抑制可能是导致妊娠副作用的原因。但在阿瓦斯汀对妊娠妇女的影响方面，还没有充分和有良好对照的临床研究。只有在充分权衡阿瓦斯汀对胎儿潜在危险的时候，才能让怀孕妇女和没有采取适当的避孕措施的妇女接受其治疗。所有患者都应在治疗开始之前被告知阿瓦斯汀对胎儿发育的潜在危险。如果患者在接受阿瓦斯汀治疗过程中怀孕了，她应被告知阿瓦斯汀对胎儿的危害和流产的潜在危险。即使是停药的患者，她也应被告知停药后续的残留（阿瓦斯汀的半衰期大约为20天）和它对胎儿发育的可能影响。
哺乳期的母亲：目前还不知道阿瓦斯汀是否能分泌到人的乳汁中。由于人的IgG1是能分泌到人的乳汁中的，因此由于其可能被胎儿摄取和吸收所致的危害还不得而知。因此，在接受阿瓦斯汀治疗时及其后续的残留时间，考虑到产品的半衰期，大约为20天（范围在11~50天），这段时间内应停止哺乳。（见临床药理学：药代动力学）
儿童用药：目前还没有关于阿瓦斯汀对小儿患者的安全性和疗效的研究。但在幼年弥猴中，使用低于推荐剂量（以mg/kg为单位）的阿瓦斯汀4周后，观察到了发育不良。发育不良的发生率和严重性是有剂量相关的，但至少有一部分在停止治疗后是可以恢复的。
老年人的使用：在研究（根据美国国立癌症研究所毒性标准）发生3-4级副作用的人数的包括了所有受试者（396名IFL＋安慰剂，392名IFL＋阿瓦斯汀，109名5-FU/LV＋阿瓦斯汀）。但发生1~2级副作用的人数只包括了309名亚组受试者。因此没有收集到足够的发生1~4级副作用≧65岁患者样本数以证明老年患者发生总的副作用情况与青年患者有所不同。392名接受IFL＋阿瓦斯汀治疗的患者中，有126名≧65岁，这些患者在疲乏无力，败血症，深部血栓静脉炎，高血压，低血压，心肌梗塞，充血性心力衰竭，腹泻，便秘，食欲减退，白细胞减少，贫血，脱水，低钾血症，低钠血症副作用的发生率比〈65岁的患者高。在总生存期方面，阿瓦斯汀的疗效在老年组与年轻组相同。在入组Genentech资助助的临床研究中，记录到了742名患者发生的所有副作用。其中有212名(29%)是年龄≧65岁的，更有43名(6%)是年龄≧75岁的。任何级别的副作用，在老年组中的发生率均比年轻组高，正如上面所描述的，有消化不良，胃肠道出血，水肿，鼻衄，咳嗽加重和声音改变。
不良反应/副作用：与阿瓦斯汀有关的最严重的副作用有：胃肠穿孔/伤口开裂综合症（见警告）；出血（见警告）；高血压危象（见警告）；肾病综合征（见警告）；充血性心力衰竭（见警告）
在1032名入组Genentech资助的临床研究并接受阿瓦斯汀治疗的患者中，最常见的严重副作用是：贫血，疼痛，高血压，腹泻和白细胞减少。而在742名入组Genentech资助的临床研究并接受阿瓦斯汀治疗的患者中，各级别中最常见的副作用是：贫血，疼痛，腹痛，头痛，高血压，腹泻，恶心，呕吐，食欲减退，口腔炎，便秘，上呼吸道感染，鼻衄，呼吸困难，剥脱性皮炎，蛋白尿。
由于在临床试验研究存在许多不同的条件，因此在实验中观察到的某种药物的副作用发生率不能与另一药物的副作用发生率做直接比较。而临床试验所获得的副作用信息也是如此。但是，可以做为鉴别药物相关副作用及其发生率的基础。
总共有1032名患者（568名转移性结直肠癌和473名其他肿瘤）入组Genentech资助的临床研究并接受了阿瓦斯汀治疗，单药治疗有157名，与化疗联用有875名。其中除外290名的742名患者的所有副作用均有收集，所有的（NCI-CTC）3、4级副作用均有收集，而1、2级副作用（如高血压、蛋白尿和血栓性事件）有选择性地收集。Genentech资助的临床实验研究中所收集的副作用将用于将来特异性副作用的进一步鉴定。（见警告：出血，高血压，蛋白尿，充血性心力衰竭和注意：老年人的应用。）
副作用的对比资料，目前仅限于研究1，一个897名患者参与的治疗转移性结直肠癌的的随机研究。所在人员发生的全部3、4级副作用及有选择的某些1、2级副作用（高血压，蛋白尿，血栓性事件）均有报道。在研究1，中位年龄是60岁，男性60%，78%原发于结肠，29%接受过辅助或新辅助化疗。研究1，第2组阿瓦斯汀的中位暴露时间是8个月，第3组是7个月。在一个309人的亚组中，所有的副作用，包括1、2级副作用（NCI－CTC）均有报道。这个309人的安全性亚组的入组标准与整个研究的入组标准是一样的，并且三个研究小组有很好的平衡。严重的或危胁生命的（NCI－CTC3、4级）副作用，在IFL静推＋阿瓦斯汀组的发生率（2%）较IFL静推＋安慰剂组高。（阿瓦斯汀组(2%)较对照组高）
第1组有303名患者，第2组有276名患者进行了中性粒细胞计数。在研究的开始阶段，在接受阿瓦斯汀组里（在IFL静推＋阿瓦斯汀或5-FU/LV＋阿瓦斯汀）任何级别的副作用的发生率(5%)较IFL静推＋安慰剂组高，
皮肤粘膜出血：在研究1，接受阿瓦斯汀治疗的患者严重或非严重出血的发生率均较高(见警告：出血)。在收集的309名发生1~4级出血的患者中，鼻出血是比较普遍的，IFL＋阿瓦斯汀组的发生率为35%，而IFL＋安慰剂组的发生率仅为10%。这类副作用一般都很轻(NCI-CTC1级)，无需处理就可恢复。而一些轻到中度副作用的发生率在IFL＋阿瓦斯汀组高于IFL＋安慰剂组，包括消化道出血(24%vs.5186%)，小的牙龈出血(2%vs.0)和阴道出血(4%vs.2%)。
血栓栓塞：在研究1，18%的IFL＋阿瓦斯汀组患者和15%的IFL＋安慰剂组患者出现3-4级的血栓栓塞事件。在下列3-4级的血栓栓塞发生率在IFL＋阿瓦斯汀组高于IFL＋安慰剂组，脑血管事件(4vs.0患者)，心肌梗塞(6vs.3)，深静脉血栓(34vs.19),，腹内血栓形成(13vs.5)。而与之相反的是，肺栓塞的发生率在IFL＋安慰剂组高于IFL＋阿瓦斯汀组(16vs.20)。在研究1，392名接受IFL+阿瓦斯汀患者中有53名(14%)和396名接受IFL+安慰剂患者中的30名(8%)发生血栓性事件而接受全剂量的华法令治疗。每组患者中各有2名(共4名)因此而出现出血并发证。而在2名接受阿瓦斯汀和全剂量华法令治疗的患者中，此类事件与他们凝血功能的国际标准化比值有关。这53名接受IFL＋阿瓦斯汀治疗患者中的11名(21%)和30名中接受IFL＋安慰剂治疗患者中的1名(3%)出现了再次的血栓性事件。
其他严重副作用：下列严重副作用事件被认为是接受细胞毒药物化疗的肿瘤患者不常见，而在阿瓦斯汀的临床研究中至少有1人发生。
躯体：浆膜炎
消化系统：肠梗阻，肠坏死，肠系膜静脉阻塞，吻合口溃疡形成。
血液和淋巴系统：全血细胞减少
代谢/营养性病症：低钠血症
泌尿生殖系统：输尿管受限。
过量：阿瓦斯汀的最大耐受剂量还不明确。在人类的最大测试剂量为(20mg/kgIV)，16名患者中有9名出现头痛，其中3名为严重头痛。
剂量和用法：推荐剂量为5mg/kg，第14天给药1次，静脉输注，直到病情进展。在主要手术后28天内不应开始阿瓦斯汀治疗。开始阿瓦斯汀治疗前，手术切口应完全愈合。
剂量调整：不推荐使用阿瓦斯汀治疗时减少剂量。如果需要，阿瓦斯汀应按如下方法停用或暂时推迟使用。患者如果出现消化道穿孔；需要医学处理的伤口开裂；严重出血；肾病综合征或高血压危象应永久停用。
患者如果出现需进一步检测才决定的中到重度蛋白尿和医学处理尚未控制的严重高血压则推荐暂时推迟使用。在中到重度蛋白尿患者继续使用或暂时推迟使用阿瓦斯汀的危险性尚未明确。在选择性手术前，阿瓦斯汀应暂时停用几周。(见警告：消化道穿孔/伤口愈合并发证和预防：手术)。应在手术切口完全愈合后才能重新开始使用阿瓦斯汀。
使用前准备：阿瓦斯汀应通过专业卫生人员采用无菌技术稀释后才输注。按5mg/kg的剂量抽取所需的阿瓦斯汀，稀释到总体积为100mL的0.9%氯化钠注射液，(美国专利)。由于产品未含防腐剂，应抛弃小瓶中的剩余部分。做为注射用药物，在使用前，应肉眼观察有无颗粒物质和变色。
稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-8°环境中保存，最长可达8小时。阿瓦斯汀与聚氯乙烯和聚烯烃袋没有
不相容：阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合。
使用：首次应用阿瓦斯汀应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上。如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。
稳定性和保存：阿瓦斯汀应保存在2-8°的冰箱中，避光保存于原先的纸箱中直到使用。
临床研究：
研究1：是一个双盲、随机的临床研究，用于评价阿瓦斯汀做为转移性结直肠癌的一线治疗。病人随机分配到三个组：第1组为IFL静推+安慰剂(伊利替康125mg/m2静推，5-氟脲嘧啶500mg/m2静推，四氢叶酸钙20mg/m2静推，每周1次，连用4周，6周为1周期)；第2组为IFL静推+阿瓦斯汀(5mg/kg每2周1次)；第3组为5-FU/LV+阿瓦斯汀(5mg/kg每2周1次)。预先决定，当IFL静推+阿瓦斯汀方案的毒性被评价为可以接受时，第3组的入组即中止。813名患者被随机分配到第1组和第2组，中位年龄是60岁，40%为女性，79%是高加索人，57%的患者ECOG评分为0分，21%原发于直肠，28%接受过辅助化疗，56%患者的主要病变部位位于腹外，38%患者的主要病变部位在肝脏。各研究组之间患者的各项特性基本是相似的。首要的研究终点是总生存期。
两个主要实验组还根据其年龄、性别、人种、ECOG评分、原发肿瘤的部位，是否接受过辅助治疗，转移的部位以及肿瘤负荷的大小分成不同的亚组，评价其接受阿瓦斯汀治疗的临床受益率。在第3组的110名患者，中位生存期是18.3月，中位无进展生存期是8.8月，总有效率是39%，中位缓解时间是8.5月。
研究2：是一个随机的临床研究，评价阿瓦斯汀与5-FU/LV联合作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。患者被随机分配到3个组，第1组为接受单纯5-FU/LV方案治疗(5-氟脲嘧啶500mg/m2,四氢叶酸钙500mg/m2每周1次，连用6周，8周为一周期1)；第2组为5-FU/LV化疗＋阿瓦斯汀5mg/kg每2周1次；)第3组为5-FU/LV化疗＋阿瓦斯汀10mg/kg每2周1次；患者接受治疗直到病情进展。首要的研究终点是有效率和无进展生存期。
接受5-FU/LV＋阿瓦斯汀5mg/kg治疗组在无进展生存期方面显著好于未接受阿瓦斯汀治疗组。然而，在总生存期和总有效率方面，两组之间无显著性差异。而接受5-FU/LV＋阿瓦斯汀10mg/kg治疗组在疗效方面与未接受阿瓦斯汀治疗组没显著性差异。
目前，还没有阿瓦斯汀单药治疗结直肠癌的疗效结果。然而，有一项正在进行的随机研究，在接受以5－氟脲嘧啶＋伊利替康为基础的化疗仍进展的转移性结直肠癌患者，给予单药阿瓦斯汀治疗，但此研究因单药阿瓦斯汀治疗的疗效和生存期方面比接受以5－氟脲嘧啶＋四氢叶酸钙＋奥沙利铂的FOLFOX方案差而被中止。
【禁忌症】
目前不知Avastin的禁忌症。
【用法与用量】推荐剂量为5 mg/kg，每2周静脉注射1次直至疾病进展。Avastin应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。Avastin 需用100ml 0.9%的生理盐水稀释，不能用葡萄糖溶解。
Avastin不能静脉推注，第一次静脉滴注应在化疗后，滴注时间应超过90分钟。第一次滴注耐受性好，第二次静脉滴注时间应超过60分钟，仍然耐受好，以后滴注时间超过30分钟即可。
【贮藏】Avastin必须储存在原包装内，冷藏于2～8℃ ，避光保存。不能冷冻，不能摇动。
|
|
