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目前乳腺癌的治疗已经从传统的无选择性化疗走向个体化治疗,以肿瘤特异性靶点为基础的靶向治疗已成为乳腺癌治疗的新方向。第1个针对ErbB2这一受体型酪氨酸激酶的靶向药物曲妥珠单抗的问世引发了一场乳腺癌治疗的革命,然而,在上市近10年后,曲妥珠单抗面临的问题和挑战也日益凸显。拉帕替尼是继曲妥珠单抗后的第2个抗ErbB2的靶向新药,它能否为ErbB2阳性乳腺癌的治疗带来希望?在本届CSCO年会期间,在孙燕院士主持下,徐兵河教授和江泽飞教授以及香港周永昌教授与参会者一起讨论了如何应对ErbB2阳性乳腺癌靶向治疗面临的新挑战。 1 曲妥珠单抗与紫杉类、蒽环类药物联合应用时的心脏毒性 徐兵河教授在会上谈到,多位研究者发现,曲妥珠单抗辅助治疗乳腺癌时,尤其是与蒽环类药物联合,其心脏毒性增加,患者心功能减退(符合定义的心脏事件,包括充血性心衰)发生率为1.7%~4.1%;曲妥珠单抗一线治疗转移性乳腺癌(MBC)时,患者心功能不全发生率为27%;曲妥珠单抗二线治疗MBC时,患者心功能不全发生率为4.7%。 与曲妥珠单抗不同,拉帕替尼分子小,对ErbB1/2具有双重抑制作用,可作用于细胞内,故对胞外域(ECD)缺失的受体仍有效,还可透过血脑屏障,心肌毒性方面的副作用较少见。此外,拉帕替尼可口服,大大方便了患者。 拉帕替尼是第1个、也是唯一一个被证实可有效治疗曲妥珠单抗一线治疗后MBC的药物。卡培他滨也是治疗MBC的有效药物,并最早被美国FDA批准用于治疗对蒽环类药物和紫杉类药物耐药的乳腺癌。卡培他滨连续或间断治疗MBC,在改善患者生存期方面优于经典的环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶(CMF)方案。EGF100151研究证实,拉帕替尼可在卡培他滨的基础上取得疗效的突破,而不增加心脏毒性。这项纳入曲妥珠单抗治疗失败的ErbB2阳性MBC患者的Ⅲ期临床研究结果表明,拉帕替尼与卡培他滨联用较卡培他滨单药能显著提高患者的客观缓解率(ORR)(24% 对 14%,P=0.017)、部分缓解率(PRR)(23%对14%)和总缓解率 (ORR) (24% 对14%),并延长至疾病进展时间(TTP)(6.2个月对4.3个月,P=0.00013)(图1)。在OR提高了近1倍和TTP延长约 1半的情况下,安全性数据表明,拉帕替尼的安全性良好,未见心脏方面的毒性。
2 曲妥珠单抗应用后病灶脑转移的问题 徐教授指出,ErbB2阳性乳腺癌的脑转移发生率高达25%~34%,随着对原发瘤控制效果的改善,肿瘤脑转移发生率反而升高。合并了脑转移的ErbB2阳性乳腺癌患者中位生存期变短,1年生存率<25%。应用曲妥珠单抗治疗时患者肿瘤脑转移常见。 与曲妥珠单抗一线治疗ErbB2阳性乳腺癌疗效相当的拉帕替尼,挑起了防治肿瘤脑转移的重任。旨在评价拉帕替尼单药治疗ErbB2阳性乳腺癌脑转移患者疗效的EGF105084研究显示,在既往接受了放疗或曲妥珠单抗治疗失败的患者中,拉帕替尼单药治疗(750 mg,每日2次)后,患者中枢神经系统病灶体积缩小,7%的患者肿瘤体积缩小≥50%,19%的患者肿瘤体积缩小≥20%。研究者还观察到,在延长期治疗中,患者接受拉帕替尼(1250 mg,每日1次)并同时联用卡培他滨(1000 mg/m2)后,25%的患者肿瘤体积缩小>20%, 9.5%的患者肿瘤体积缩小>50%。该研究提示,拉帕替尼单药有治疗脑转移瘤的活性,与卡培他滨联用可缩小ErbB2阳性乳腺癌患者脑转移瘤的体积。对EGF100151研究结果的探索性研究也提示,拉帕替尼联合卡培他滨治疗能可降低乳腺癌脑转移的发生率。 3 如何多通路抑制肿瘤,进一步提高疗效? 肿瘤的信号传导通路不是单一通路。大量研究发现,人ErbB受体家族[包括表皮生长因子(EGF)受体、HER2和HER3等]可以调控多个细胞信号途径,从而影响细胞生长、增殖以及细胞程序性死亡或凋亡。ErbB受体突变或过度表达与包括乳腺癌在内的多种肿瘤的发生、发展、浸润和转移相关,此类患者预后较差。 拉帕替尼是双重酪氨酸激酶抑制剂,对ErbB1(EGF)和ErbB2受体都有特异性,可防止受体磷酸化和激活。从这个意义上讲,与曲妥珠单抗相比,拉帕替尼能更全面地阻断ErbB家族的传导通路。 周永昌教授谈到,拉帕替尼针对乳腺癌辅助及新辅助治疗的大规模研究正在进行中。目前新辅助治疗研究显示,拉帕替尼可杀伤与乳腺癌复发转移有关的肿瘤干细胞。另有研究表明,拉帕替尼对曲妥珠单抗耐药的细胞株仍具有活性,两者联用具有明显的协同作用。周教授强调,目前临床上正在进行中的关于拉帕替尼用于乳腺癌辅助治疗的多中心、随机对照ALTTO研究(图2)值得大家关注。该研究全面比较了拉帕替尼、曲妥珠单抗以及两者联合使用及贯序使用的疗效及安全性,计划纳入8000例患者,是迄今规模最大的乳腺癌辅助治疗临床研究。该研究结果将对ErbB阳性乳腺癌患者的辅助治疗产生深远影响。
图2 ALTTO 研究旨在比较拉帕替尼与曲妥珠单抗,以及两者联合使用及贯序使用的疗效及安全性。 4 如何改变乳腺癌传统治疗模式,把乳腺癌变成一种慢性疾病? “把乳腺癌变成一个慢性疾病”——使乳腺癌患者可以和糖尿病、高血压患者一样长期口服药物和长期生存是临床医师的美好愿望,但乳腺癌治疗要想在蒽环类和紫杉类等传统化疗药物的基础上实现这一目标比较困难,靶向治疗在乳腺癌辅助治疗方面取得的成功给予我们新希望。 江泽飞教授指出,靶向药物在改变我们的思维和影响我们的行为,对乳腺癌患者进行治疗时,雌激素受体/孕激素受体(ER/PR)和ErbB2是贯穿诊治全程的指标。临床实践证实,靶向药物(曲妥珠单抗)可以用于ErbB2阳性乳腺癌患者,并可以明显延长患者的总体生存,提高治疗有效率。选择一种合适的化疗药物和一种合适的靶向药物有助于帮助我们实现在疗效上取得“1+1>2”的理想。 多种靶向药物的联合应用有可能进一步提高疗效,并可避免传统化疗药物毒性大和使用不方便等缺点。目前,针对ErbB2阳性MBC的治疗,曲妥珠单抗与靶向血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗联合和贝伐单抗与靶向ErbB1受体的厄洛替尼联合均初步显示出一定疗效。 另外,今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报道的一种靶向药物(pazopanib)与拉帕替尼联用一线治疗MBC的临床研究(VEG20007),是目前第一项两种口服的小分子靶向药物联合一线治疗ErbB2阳性MBC的临床研究。Pazopanib是正在研究的小分子、口服VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体的酪氨酸激酶抑制剂,其在肾癌方面的疗效和安全性已经被初步证实。Pazopanib与拉帕替尼联用能同时阻断EGF、ErbB2和VEGF受体。该研究初步结果提示,两者联用在降低疾病进展率方面优于拉帕替尼单药,且安全性良好。这一不包含细胞毒性药物的双口服靶向药物联合方案为乳腺癌治疗提供了新理念,也为靶向治疗的研究及临床应用提供了新思维。 结束语 随着新的研究结果不断呈现,困惑我们的问题也不断被解决。随着每一个问题的迎刃而解,人类征服和攻克癌症的脚步又向前迈进了一步。在对癌症的治疗变成“靶向和控制”的21世纪,分子靶向治疗的优势锐不可挡,成为改善乳腺癌患者预后的有效途径,分子靶向治疗将会使更多的乳腺癌患者从中受益。 |
