21世纪肺癌领域最富有里程碑意义的事件是发现了表皮生长因子受体（EGFR）突变与小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的相关性，并以此指导个体化TKI治疗。对EGFR突变的临床意义，我们已经从最初发现的惊喜、热衷于检测与报道回归到了理性的思考：同一肿瘤组织内EGFR突变有无异质性？原发灶与转移灶EGFR突变是否发生改变？化疗或TKI治疗前后EGFR突变状态是否一成不变？换言之，对EGFR突变我们通常利用初治前标本进行检测，这种“一锤定音”式的检测对二、三线及其以后的TKI治疗是否仍具有指导意义？令人惊喜的是，2009年世界肺癌大会（WCLC）已经出现了针对上述问题的研究报告。

同一肿瘤组织EGFR突变的异质性

Okami（奥卡米）等分析了169例非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后组织标本内EGFR突变的异质性及其临床意义。该研究利用显微切割技术对每一例肿瘤标本选取了60个瘤灶进行EGFR突变检测，在169例患者中有71例突变，46例复发后接受了EGFR-TKI治疗。该研究毫无悬念地得出结论：突变患者无进展生存（PFS）时间及总生存（OS）时间显著长于EGFR野生状态的患者。其亮点在于，将23例具有突变且复发后接受TKI治疗的患者，根据显微切割不同瘤灶后EGFR检测的结果，分为瘤细胞全部突变（15例）组与部分突变+部分野生（6例）组后发现，前者PFS显著长于后者，表明肿瘤组织内EGFR突变的异质性是影响靶向治疗疗效的重要因素。因此，怎样用快速、简便的检测方法准确反映此异质性，并及时指导临床方案的调整将是我们面临的难题。

原发灶与复发转移灶EGFR突变的差异

本届大会上关于肺癌原发灶与转移灶EGFR变异的研究报告可谓异彩纷呈，其中不乏来自中国研究者的声音。上海同济大学肺科医院研究者应用FISH法检测了26例早期肺癌手术标本和复发后活检标本，其中9例患者（35%）在两种标本中的检测结果不一致。新加坡杜（Toh）等应用测序法分析了循环肿瘤细胞（CTC）与配对肿瘤组织EGFR突变的情况，发现在预测TKI疗效和预后方面，外周血等同甚至优于肿瘤组织，且在继发耐药患者中发现了T790M突变。科托特（Cortot）等分析了TKI治疗34例患者原发灶和转移灶的疗效，其中38%的病例原发灶与转移灶的疗效存在差异。而米勒（Miller）等的研究则分析了118例患者原发和转移灶EGFR敏感和耐药基因的动态变化，其中117例为腺癌，白人占70%，亚洲人占18%，从不吸烟者占69%；111例患者有复发转移后的二重活检标本（细针穿刺活检占54%，体腔积液占25%，外科手术标本占21%）。结果显示，98%的病例复发转移前后标本中EGFR敏感性突变一致；25%的病例转移后检出T790M耐药性突变。

以上研究从不同角度探讨了同一患者体内两种标本的EGFR变异状态，虽然病例数有限或者部分研究尚进行中，原发灶与复发转移灶遗传学改变可能存在差异的结论已初露端倪，但此差异有多大及其对治疗的影响如何尚待深入研究。目前临床医生在判断EGFR-TKI疗效和预后时应审慎对待不同取材标本的EGFR检测结果，尽可能几者兼顾、相互补充。

治疗前后EGFR突变的动态变化

理论上，EGFR突变系体细胞异常，不应随着治疗而改变，但近期临床实践和研究均提示，无论化疗或TKI治疗均有可能使EGFR状态发生改变。

目前几组随机Ⅱ-Ⅲ期临床研究（如IPASS或SLCG研究）结果显示，EGFR突变患者应用TKI一线治疗可显著提高PFS及OS；但在BR21、INTEREST等临床试验中均未发现EGFR突变与OS的关系。其原因除与标本量少、检测技术差异有关外，还有一个可能的原因，即二、三线临床试验中所用均为初治前标本，不能精确反映经化疗或其他治疗后EGFR突变的即时状态。这一推测被近期几组研究所证实，如今年3月香港中文大学扬（Yung）等发表于《临床癌症研究》杂志（Clin Cancer Res）上的对经靶向治疗前后外周血EGFR突变状态变化的研究引人关注：10例EGFR突变阳性且接受TKI治疗的患者，其中5例同时具备血浆和组织标本，且突变类型相同。所有患者经TKI治疗后（治疗时间4~60周不等）再次抽取外周血检测EGFR突变，发现突变率下降为40%，疗效相关性研究显示部分缓解（PR）组7例中6例EGFR突变已转为阴性，而1例肿瘤进展（PD）患者EGFR突变仍呈阳性。

我院胸部肿瘤内科王洁主任率领的课题组对一线治疗前后EGFR突变的动态变化亦进行了深入研究。196例患者于化疗前外周血标本EGFR突变率为35.7%，化疗后降至28.6%，此种改变与化疗有关。为进一步证实此种动态变化的存在，课题组分析了50例ⅡB~ⅢA期NSCLC患者新辅助化疗前的活检标本和化疗后手术切除的配对标本中EGFR突变的状态。结果显示，新辅助化疗后EGFR突变率从40%降至22%，其中75%为化疗PR或mPR的患者。导致化疗后EGFR突变状态改变的原因除了肿瘤异质性以外，化疗药物对EGFR突变肿瘤细胞的选择性杀伤作用可能亦是原因之一。对一线化疗前后、二线TKI治疗前EGFR突变与TKI疗效的相关性进行分析发现，化疗前EGFR突变不能预测TKI疗效和PFS，而化疗结束后、二线TKI治疗前的外周血EGFR突变与TKI疗效相关。广东省人民医院吴一龙教授亦致力于肿瘤复发转移或治疗前后EGFR敏感和耐药突变动态变化的研究，其结果尚待报告。

上述研究提示，EGFR突变“一锤定音”式的检测可能难以适应个体化治疗的需要。对此，尚需大样本、前瞻研究明确肿瘤复发和治疗前后EGFR突变的变化规律，并建立EGFR变异即时性检测的分子平台。