2009年7月31日～8月4日，第13届世界肺癌大会（WCLC）在美国旧金山召开。在个体化治疗浪潮席卷肿瘤学界的大背景下，本届WCLC深入探讨了组织学类型、分子标志物等个体化疗效预测因子对肺癌治疗的价值。

作为新一代高效、低毒的化疗药物，培美曲塞（力比泰）近年来在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域中取得了诸多令人瞩目的进展，分别在一线和二线化疗中与标准方案建立了等效关系，JMEN研究最新数据首次证实该药维持治疗可带来总生存（OS）获益，在一二线治疗中架起了一座桥梁，而病理类型对培美曲塞疗效的预测作用更使其获得了个体化治疗的有力推动。

病理类型对培美曲塞疗效具有预测价值

在本届WCLC上，肺癌学界著名学者斯卡廖蒂（Scagliotti）等汇总了三项大型Ⅲ期随机对照临床研究的数据，凸显了病理类型对培美曲塞在各应用阶段疗效的预测价值。在JMDB研究中，培美曲塞+顺铂（PC）与吉西他滨+顺铂（GC）两种一线方案进行了比较，两组的OS无显著差异，而在预设的非鳞癌亚组分析中，PC方案的OS显著优于GC方案。JMEI研究则比较了培美曲塞与当时的二线标准药物多西他赛，两者的OS同样无显著差异，而非鳞癌患者接受培美曲塞的OS再一次较对照组占优。今年更新的JMEN研究率先在维持治疗模式下取得OS突破，其中非鳞癌患者接受培美曲塞维持治疗后OS较安慰剂组可显著延长5个月（15.5个月对10.3个月，图1），死亡风险降低30%，这种大幅度的获益使患者OS大大突破了传统化疗的疗效瓶颈（中位OS一般不超过12个月）。亚组分析则显示非鳞癌患者接受培美曲塞维持治疗获益显著，鳞癌患者则未从维持治疗中获益。

在上述三项研究中，培美曲塞用于非鳞癌患者均较对照组显示出一定疗效优势，而在鳞癌患者中培美曲塞均未较对照组显示生存获益，提示病理类型可能对该药的疗效具有预测价值。本届WCLC年会上的这项汇总分析采用Cox模型对三项Ⅲ期随机对照研究的OS数据进行了处理，如统计学有显著差异，则表明培美曲塞用于非鳞癌患者可较对照组获得显著的生存获益，且获益的幅度超过用于鳞癌患者。培美曲塞用于不同病理类型时相对于对照组的风险比（HR）值也以Cox模型进行估算。

该分析显示，无论在一线治疗、二线治疗或是维持治疗阶段，培美曲塞用于非鳞癌患者相对于对照组均可获得更大的生存益处（表）。

    表 汇总分析显示，在不同治疗阶段培美曲塞用于非鳞癌患者均具有OS优势

图1 培美曲塞维持治疗可使非鳞癌患者OS显著获益
图2 IPASS研究显示腺癌患者的EGFR突变状态对EGFR-TKI一线疗效具有决定性影响

对晚期非鳞癌NSCLC治疗策略的再思考

前述汇总分析在进一步证实病理类型对培美曲塞疗效的预测价值之余，也引发了我们对晚期非鳞癌NSCLC治疗策略的思索。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在晚期NSCLC一线和二线治疗领域已进行了较多的探索。从BR.21研究看来，病理类型是晚期NSCLC的预后因素而非EGFR-TKI二线疗效的预测因素，因为无论是鳞癌还是腺癌，二线应用EGFR-TKI的OS均优于安慰剂，且死亡风险下降的幅度相似（腺癌和鳞癌患者的HR值分别为0.71和0.67）。

在不吸烟或少吸烟的亚裔腺癌患者中进行的IPASS研究给予我们更多的启示：EGFR的突变状态对EGFR-TKI的一线疗效具有决定性影响，其中有EGFR突变者接受靶向治疗的PFS显著优于化疗，而占样本总量40%的EGFR野生型患者一线应用EGFR-TKI后，疾病进展风险较标准化疗大幅增加，PFS仅为1.5个月（图2）。因此真正决定是否能从EGFR-TKI一线治疗中获益的因素是EGFR基因突变状态，而不是病理类型本身。因此在现实临床工作中如仅以临床特征（吸烟史、病理类型、性别、种族等）选择患者进行一线EGFR-TKI治疗，将有40%左右的患者（EGFR野生型者）无法获益，反而会使疾病在短期内迅速进展，症状和体力状态的快速恶化可能使患者丧失接受后续治疗的机会。

EGFR-TKI目前尚未在非鳞癌患者中相对化疗取得全面的、决定性的优势，其原因很可能在于非鳞癌患者中EGFR突变状态（或许还有其他分子标志物特征）具有复杂的异质性，这些因素对EGFR-TKI疗效具有重大影响，而对化疗的疗效影响甚微。

培美曲塞可干扰肿瘤细胞叶酸代谢途径中的胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶（GARFT）三种关键酶，其中TS在腺癌细胞中的表达水平较低，其叶酸代谢可更大程度地被培美曲塞抑制，这可能是培美曲塞用于非鳞癌患者疗效较好的内在机制。该药用于非鳞癌晚期NSCLC时，相对于一、二线的标准治疗（GC方案或多西他赛）均在OS方面显著占优，其较低的血液学毒性也是一项较为突出的治疗优势，JMEN研究显示即使在维持治疗模式中，培美曲塞组所有3～4级不良反应发生率均小于5%，且3～4级血液学毒性发生率均低于3%。

应当指出，病理类型并非是所有化疗方案的疗效预测因子，本届WCLC公布的另外两项研究对此进行了深入的探讨。其一对ECOG1594研究中4种化疗方案（GC、紫杉醇+顺铂、紫杉醇+卡铂、多西他赛+顺铂）的OS和PFS数据按病理类型进行了回顾性亚组分析。结果显示，上述每种化疗方案在不同病理类型患者中的疗效均无显著差异，在每一种病理类型中，也并未观察到上述某种化疗方案的疗效与其他方案有显著差异。其二对美国西南肿瘤协作组（SWOG）三项对照研究中应用长春花碱和紫杉类联合铂类的疗效数据进行了分析，在校正了性别因素的影响后，同样未发现病理类型对上述两类化疗的疗效具有预测价值。目前看来，在各类化疗方案中，病理类型仅是含培美曲塞方案的疗效预测因子。