近10年来一些新的治疗AML的药物相继问世，如FTL3抑制剂，氯法拉宾，去甲基化药物地西他宾和吉姆单抗奥佐米星等。本届大会又有一些新的药物问世，同时还有上述药物新的临床试验结果。

急性髓细胞白血病治疗的新进展—2009年ASCO年会点评

□ 邱 林 马 军

2009年ASCO年会于2009年5月29至6月2日在美国奥兰多市举行。本届大会有关急性髓细胞白血病（AML）治疗的论文占有相当的比重，在传统化疗药物的创新、正常核型AML（CN-AML）分子生物学改变与临床预后关系的研究以及新的靶向药物的开发等方面又有尤为令人振奋的新进展，本文就这方面的内容做一介绍和点评。

近20年来，有关AML的发病机制研究和临床治疗都取得了革命性的进展。AML具有复杂的异质性，不同亚型AML的治疗方法不同，预后也有很大差别。2007年癌症和白血病小组B(CALGB)总结1144例AML的结果显示，成人AML的5年总生存率（OS）已达到35%。也就是说约三分之一的AML是可以治愈的。

化疗一直是AML传统的治疗手段。单药应用蒽环类药物中最常用的柔红霉素（DA）治疗AML，完全缓解率（CR）只有30%～50%，如联合阿糖胞苷(Ara-C)，CR可达到55%～75%，但尚未见关于其OS的随机临床研究结果报道。本届大会Fernandez（#7003）等报道了东方协作肿瘤小组（ECOG）E1900应用标准剂量DA（45mg/m2）与大剂量DA（90 mg/m2）联合AraC诱导治疗657例60岁以下初诊AML的随机临床研究结果。结果表明，大剂量DA的CR为70.6%，明显高于标准剂量的57.3%。两组的死亡率无明显区别，分别为5.4%和5.0%，3度、４度的不良反应也没有明显的区别。但两组的5年OS区别明显，分别为40%和20%。因此，大剂量DA治疗AML的临床疗效明显好于标准剂量的DA。伊达比星（IDA）作为DA的衍生物具有比DA更小的心脏毒性，但其治疗60岁以下AML患者的５年OS与标准剂量的DA无明显差别，分别为13%和9%。急性白血病法国协作小组（ALFA）在468例平均年龄为60岁的AML患者中，比较了标准剂量的IDA（12mg/m2）与大剂量DA（80mg/m2）的临床疗效，前者的CR为83%，高于后者的70%，无事件生存率（EFS）也是前者明显高于后者，分别为30%和19%，但两者的复发率和３年OS无明显区别。因此，尚不清楚标准剂量的IDA治疗AML是否优于大剂量的DA。

对AML的发病机制的研究表明，AML的细胞和分子遗传学改变是其发病的主要原因。大约55%的AML都存在细胞遗传学的异常。通过SNP、基因芯片等技术已经证实，在45%正常核型（CN）的AML中，也存在复杂的分子遗传学的改变，如MLL-PTD、CEBPA突变、NPM1突变、WT1突变、FLT3-TKD以及BAACL、ERG、MN1等基因的过表达等。因此，2008年WHO已经开始根据细胞遗传学和分子遗传学的改变对AML进行分类。

Dr.Bloomfield研究团队就这些预后因素与CN-AML长期EFS的关系作了大量的工作（见表1）。在本届大会，Bloomfield团队的Becker报道了NPM1突变对经DA方案治疗的189例初诊老年人CN-AML预后的影响（#7000）。结果表明，NPM1突变CN-AML患者的CR为85%，明显高于对照的45%；3年无复发率（RFS）为23%，明显高于对照的10%；3年OS为34%，明显高于对照的7%。因此，在老年人CN-AML中，NPM1突变也是AML独立的良好预后因素。

根据上述基因的预后分析，采取针对性的治疗手段，可大大提高CN-AML的5年生存率。例如，Dr.Bloomfield的研究证明，野生型MLL基因编码了一个造血和胚胎发育的主要调节子，其蛋白通过组蛋白修饰调节HOX基因的转录。MLL-PTD的约占CN-AML的5%～10%，其主要诱导HOX基因的过表达，并通过表观遗传学停止野生型MLL的表达。据此，Dr.Bloomfield正在与MDAnderson癌症中心合作应用去甲基化药物地西他宾联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂Varinostat和大剂量AraC治疗MLL-PTD阳性的CN-AML。
患者的年龄和遗传学改变是初诊AML的主要预后因素。CALGB资料表明，2009年APL的5年OS已经达到80%以上，CBF相关AML的5年OS为60%左右，核型正常AML的5年OS为40%左右，而复杂核型的AML的5年OS只有10%左右。西南肿瘤组和MDAnderson癌中心的大规模临床研究均证明大于75岁是AML一个独立的不良预后因素。其5年OS只有7%。单纯的化疗无法治愈难治复发的和老年人AML，因此，临床上迫切需要开发新的药物。近10年来一些新的治疗AML的药物相继问世，如FTL3抑制剂，氯法拉宾（Clofarabine），去甲基化药物地西他宾（Decitabine，DAC）和吉姆单抗奥佐米星（GemtuzumabOzogamicin，GO）等。本届大会又有一些新的药物问世，同时还有上述药物新的临床试验结果。

MD
Anderson癌中心的Manero博士（#7021）报道了口服Sapacitabine治疗60例初治老年AML的多中心II期临床研究结果。Sapacitabine一种新的可以导致DNA单链断裂和G2期细胞周期停滞的核苷类似物。60例平均年龄大于70岁的患者随机分为A、B和C三个组，每组各20例。Sapacitabine剂量分别为200mg，300 mg和400mg，A和B组bid连续7天给药，C组bid连续3天给药，3～4周为一疗程。A、B、C组的RR分别为45%、25%和35%。A、B、C组的CR分别为10%、10%和25%。主要不良反应是严重的骨髓抑制。

地西他宾是常用于治疗MDS的去甲基化药物，近年来也开始应用于AML的治疗。俄亥俄州立大学的Blum等（#7010）首次报道采用新的地西他宾（DAC）治疗方案治疗44例平均年龄在70岁以上的初治急性髓细胞白血病(AML)，取得了45.4%的CR和61.3%总有效率。这是一个Ⅱ期临床研究，患者首先接受10天连续静脉给药，28天为一个疗程。如患者未取得疗效，可继续重复给于10天连续治疗。对于取得疗效的患者，可以给于3～5天的维持治疗。结果表明，即使预后不良的AML患者也达到了CR，CR率为45.4%,
OS达61.3%。CR的时间为2～14个月，8周内由于感染引起的死亡为15%。50周时的生存率达50%。尽管非血液系统的不良反应发生频率不高，但血液系统的不良反应很常见，达72.7%，主要是中性粒细胞的减少而引起的感染和发热。他们的研究还在进行中。

南卡罗莱纳医学院的Suart博士(#7019)首次报道靶向核仁素的AS1411联合大剂量AraC治疗难治或复发AML的随机、开放、多中心的Ⅱ期临床研究结果。AS1411是富含G的寡核苷酸,其形成G-四重结构抵抗核酸酶的降解.其特异性的与核仁素结合,进入细胞内干扰细胞正常的复制和增殖。69例难治或复发的AML随机分为AraC组(d4-7)，Ara C+10 mg·kg-1·d-1 AS1411组(d1-7)和Ara C+40 mg·kg-1·d-1 (d4-7)三个组。Ara C的剂量为3 000mg·m-2·d-1。无论是两种剂量的AS1411与Ara-c联合，疗效均好于对照组。AS1411的不良反应严重，主要是骨髓抑制，需要密切注意。

总之，AML的治疗已经进入到细胞遗传学和分子遗传学诊断与预后分析与靶向治疗和个体化治疗相结合的时代。随着更多的与AML发病相关的靶点的发现，更多的靶向治疗药物的出现，以及更多最佳的治疗方案的完善，在不远的将来AML可成为可以治愈的恶性肿瘤。