导读：达比加群酯—新型口服抗凝药。达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，具有可以口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，研究均提示达比加群酯具有良好的疗效及药动学特性。

深静脉血栓形成和肺动脉栓塞是人工关节置换术后常见的并发症，严重者甚至可危及患者生命，为此术后需常规使用抗凝血药物。达比加群酯为近期成功开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。由德国勃林格殷格翰公司开发的达比加群酯(商品名为Pradaxa)于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。

【药理作用】

凝血酶是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中具有重要作用，一方面，其能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白，后者参与构成不溶性血栓基质；另一方面，其能诱导血小板活化和聚集，进而引发一系列次级凝血级联反应。达比加群酯为前药，在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。体外，达比加群能有效抑制人凝血酶活性[半数抑制浓度(ICs0)为9.3nmol／L]，其对凝血酶的选择性[抑制常数(kl)为(4.5±0.2)nmol／L]高于凝血因子Xa[Ki为(3760±20)nmol／L]、胰蛋白酶[Kl为(50.3±0.3)nmol／L]、纤维蛋白溶酶[K『为(1695±5O)nmol／L]和激活蛋白C[为(20930±1O)nmol／L]等。

【动物实验】

小鼠静脉血栓形成模型试验嘲显示，达比加群酯抑制血栓形成作用呈剂量和时间依赖性。小鼠麻醉前30分钟服用达比加群酯，能获得最大的抑制血栓形成效应。试验还提示，达比加群酯低剂量组麻醉前2小时给药，也能抑制血栓形成；而高剂量组，即使麻醉前3小时给药仍能显著抑制血栓形成。达比加群酯口服对活化部分凝血活酶时间(aPTT)作用呈剂量和时间依赖性，这种依赖性高剂量组表现尤为明显，剂量越高、给药时间距离麻醉时间越短、aPTT越长。

【临床研究】

2004年11月一2006年3月，在欧洲、澳洲和南非105个研究中心进行的随机双盲RE.MODEL研究，2076例行单侧全膝关节置换术的患者随机分入达比加群酯各剂量组[150mg组(一日1次口服150mg)、220mg组(一日1次口服220mg)]或依诺肝素组(一日1次皮下注射40mg)。达比加群酯各剂量组于术后1-4小时开始服药，依诺肝素组于术前一日晚间开始用药，疗程均为6—10日，随访期为3个月。主要疗效评价终点为总VTE(包括血管造影和症状性VTE)发生率及死亡率的复合终点，安全性评价终点为出血事件发生率。

研究最终对1541例患者的临床数据进行了有效性分析，结果表明：达比加群酯疗效与依诺肝素无显著差异，150mg组、220mg组和依诺肝素组达到主要疗效评价终点的患者比例分别为40.5％(213例，526例)、36.4％(183例／503例)和37.7％(193例／512例)，其中220mg组稍低于其他两组；在预防症状性深静脉血栓形成方面，达比加群酯150mg组和220mg组均优于依诺肝素组，三组深静脉血栓形成的发生率分别为0.4％(3例／696例)、0.1％(1例，675例)和1.2％(8例，685例)。安全性方面，达比加群酯各组出血发生率与依诺肝素组相比无显著差异，三组分别为1.3％(9例／703例)、1.5％(10例/679例)和1.3％(9例/694例)，三组均未出现因大出血死亡的病例。三组因不良反应导致治疗终止的发生率无显著差异，分别为3_7％、3.7％和4.6％。提示在预防全膝关节置换术后VTE发生方面，达比加群酯至少与依诺肝素疗效同等、安全性类似。

【不良反应】

与其他各种抗凝药物类似，达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。Eriksson等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即BISTROI研究，314例受试者术后4—8小时开始口服达比加群酯一日2次，每次12.5、25、50、100、150、200和300mg或一日1次150、300mg，结果表明，各组均未见大出血事件，但最高剂量组(一日2次，每次300mg)在接受治疗初始几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小出血事件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应，达比加群酯与依诺肝素相比无显著差异。

推荐剂量(150或220mg)下，达比加群酯严重不良反应发生率均为8％。总不良反应发生率均为77％，因严重不良反应导致治疗终止的发生率分别为8％和6％。恶心和呕吐发生率分别为21％-22％和16％-17％；11％-13％的患者出现便秘和发热；6％-7％的患者出现低血压、失眠和水肿；1％-4％的患者出现贫血、眩晕、腹泻、疱疹、头痛，尿潴留、继发性血肿、消化不良和心动过速等症状。

目前，达比加群酯适应证仅为关节置换术后血栓形成的预防，其他适应证包括心房颤动、急性冠状动脉综合征、急性症状性静脉血栓形成和缺血陛脑卒中等，尚处于临床研究中。

总之，达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，具有可以口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。体外、体内试验和临床各项研究均提示达比加群酯具有良好的疗效及药动学特性，临床应用前景乐观，其成功上市是抗凝血药物研究领域的一项重大突破。