由德国勃林格殷格翰公司研制的Pradaxa（达比加群酯）为新型口服直接凝血酶抑制剂，制剂规格为75mg和100mg，剂型为硬胶囊。主要获准用于那些曾经接受过全髋关节置换或全膝关节置换成人患者，以防出现静脉血栓。2008年3月Pradaxa（达比加群酯）获欧盟27个成员国批准。

相关专家表示，Pradaxa获准上市意味着抗凝血药在预防致死性血栓症方面的一个重要进步，具有里程碑意义。一直以来广大患者都期待能出现这样一种可以自行使用，并且安全可靠的用于防止术后深静脉血栓形成的抗凝药。

深静脉血栓形成和肺动脉栓塞是人工关节置换术后常见的并发症，严重者甚至可危及患者生命，为此术后需常规使用抗凝血药物。达比加群酯为近期成功开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。

达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。

达比加群酯口服用药后经胃肠道迅速吸收，用药后1h起效，2～3h即达血浆峰浓度，如果与食物同服，其血浆达峰时间后移。达比加群酯口服生物利用度较低，仅6．5%，dabigatran血浆蛋白结合率为25%～30%。药物的平均终末清除半衰期为15h，约80%以原形形式经肾脏排除，其余以葡萄糖醛酸结合以胆汁分泌形式排除体外。肾功能不全(肌酐清除率<50ml／min>可延长其血浆清除时间，并使血浆药物浓度升高。dabigatran的清除不依赖于肝脏细胞色素p450系统，而且不影响从肝脏CYP2C9及CYP3A4酶系统代谢的药物的活性。dabigatran的抗凝强度与血浆浓度成正比，同时服用阿司匹林或其他血小板抑制剂，可增加其出血危险。

达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，具有可以口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。体外、体内试验和临床各项研究均提示本品具有良好的疗效及药动学特性，临床应用前景乐观，其成功上市是抗凝血药物研究领域的一项重大突破。

目前抗凝血药由赛诺菲-安万特的Lovenox独占鳌头，但这种药为注射剂，相比之下，达比加群酯使用起来更为方便。

Super pill to prevent blood clots after surgery 'will save thousands of lives'

A pill that could prevent thousands of patients from dying of blood clots after surgery is unveiled today. The condition, deep vein thrombosis, claims the lives of 25,000 in our hospitals each year. This is more than five times as many deaths as from hospital superbugs and more than the total number of deaths from breast cancer, AIDS and traffic accidents combined. Britain has one of the worst records for taking precautions against DVT, however, and less than half of those at risk get compression stockings or blood-thinning medication. Now treatment is to be revolutionised with Pradaxa, which has been licensed for use on the Health Service today. Pradaxa works by reversing and inhibiting the effects of thrombin, which is the substance responsible for clotting. More than 130,000 patients having hip and knee replacement surgery will be eligible to take it. The drug works as well as existing treatments such as heparin and warfarin but is far easier to use. Heparin must be administered by injection, often by patients themselves. And those on warfarin need regular blood tests to check the drug is working properly. Pradaxa, a twice-daily pill, can be taken at home and does not need the same checks. The Government's rationing body, the National Institute for Health and Clinical Excellence must still consider whether it is cost effective for widespread use. Pradaxa costs roughly the same as heparin, at £4.20 a day. But Dr Beverley Hunt, medical director of the thrombosis charity Lifeblood, said she "fully expected" NICE to give Pradaxa a favourable response later this year. "This is in line with existing guidelines around prophylaxis which NICE have already produced, and since this new drug is going to cost a similar amount to existing therapies, we are confident of approval," she said. The pill that could prevent thousands of deaths from blood clots every year is available in the UK from today Dr Hunt added: "It is a fantastic advance that will make it so much easier for doctors to prescribe prophylaxis and for patients to take. "The potential for this new drug is absolutely huge. At least 750,000 people are on warfarin and many of them could benefit. "We want doctors and patients to know that it could make a real difference to the terrible toll of deaths each year and thousands of lives could be saved." DVT is caused by blood clots forming in the deep veins of the legs, often as a result of immobility during and after surgery. If these clots travel to the lungs they may trigger a pulmonary embolism that can cause the lungs to collapse and heart failure. If part or all of the clot breaks off and lodges in the lung 30 per cent of people will die without treatment. Research in The Lancet medical journal shows preventive measures are taken for only 40 per cent of hospital patients. Last year a damning report from MPs showed nearly 11,000 NHS patients had died in just seven months because they were left unprotected. Read more: http://www.dailymail.co.uk/health/article-1016082/Super-pill-prevent-blood-clots-surgery-save-thousands-lives.html#ixzz0yBuvDNnb

Pradaxa® (达比加群酯) 和 RE-VOLUTION®研究计划

要点：

    1，Pradaxa® (达比加群酯)是全新的口服、可逆性、凝血酶直接抑制剂，是新一代口服抗凝药物的代表，旨在满足急性和慢性血栓栓塞性疾病防治领域诸多未获满足的医疗需求。

    2，RE-LY®研究结果显示达比加群酯作用优于华法林。在提供疗效和安全性临床受益的同时，未见任何肝毒性表现。

    3，达比加群酯提供了有效、可预测的、稳定的抗凝效果，无需常规监测凝血功能和调整用药剂量。达比加群酯发生药物之间相互作用的可能性较小，且无药物食物相互作用。

    4，RE-VOLUTION®是一项全球性研究计划，入组超过 38，000 名患者，包含了Pradaxa®在静脉血栓栓塞（VTE）一级预防、急性VTE治疗、VTE次级预防、房颤相关卒中预防、急性冠脉综合征患者心血管事件预防等方面的诸多临床研究。

    Pradaxa® (达比加群酯)是什么?

    Pradaxa®是新一代口服抗凝药物的代表，旨在满足急性和慢性血栓栓塞性疾病防治领域诸多未获满足的医疗需求。Pradaxa®是全新的可逆性、口服凝血酶直接抑制剂，通过特异性和选择性地阻断凝血酶（游离型或结合型）的活性而发挥抗凝效果。2，3 凝血酶是血栓形成过程中的关键酶，能将纤维蛋白原转化为纤维蛋白。

    Pradaxa® 特性

    1，活性成分前体达比加群酯口服后被迅速吸收，并被转化其活性形式达比加群。4，5
    2，起效迅速，在健康志愿者中，给药后2小时之内血浆药物浓度达到峰值水平。5
    3，具有可预测的、稳定的药代动力学特性6 ，且不受药物食物相互作用的影响。4
    4，在健康志愿者中的半衰期为12-17小时，且不受给药剂量的影响。5
    5，主要经由肾脏排泄(达80%).5，6
    6，不通过细胞色素P450代谢，不会影响其他依赖此系统的药物的代谢，因此发生药物之间相互作用的风险较低。6-9

    7，急性静脉血栓栓塞(VTE)的治疗
    8，VTE的二级预防
    9，房颤 (AF)患者的卒中预防
    10，急性冠脉综合征患者的心血管事件二级预防。

RE-VOLUTION® 研究项目	研究中的适应证	研究状态
RE-NOVATE®	髋关节置换术后VTE一级预防	完成，结果已发表11
RE-NOVATE® II	髋关节置换术后VTE一级预防	进行中
RE-MODELTM	膝关节置换术后VTE一级预防	完成，结果已发表12
RE-MOBILIZE®	膝关节置换术后VTE一级预防	完成，结果已发表13
RE-LY®	非瓣膜性AF患者的卒中预防	完成。结果于2009年8月30日在欧洲心血管学会(ESC)大会上公布1，14
RE-COVERTM & RECOVERTM II	急性 VTE治疗	进行中。
		RECOVERTM 研究首批结果预计在2009年12月获得。
RE-MEDYTM	VTE二级预防	进行中
RE-SONATETM	VTE二级预防	进行中
RE-DEEMTM	急性冠脉综合征患者的心血管事件二级预防	进行中

    RE-LY® 研究

    鉴于目前预防房颤相关性卒中的标准治疗药物维生素K拮抗剂（VKA）（如华法林/香豆素类）存在诸多限制，针对这些未被满足的医疗需求，有必要提供一种有效、安全、使用方便的口服抗凝药物。

    Pradaxa® 是正在研发中的应用于AF相关卒中预防的全新口服可逆性凝血酶直接抑制剂。1，14
 
    里程碑式的RE-LY®研究是迄今为止规模最大的针对房颤临床结局的研究（在全球44个国家入组18，113名患者），RE-LY®研究结果显示达比加群酯作用优于华法林。1

    详情请参阅RE-LY®研究结果介绍。

 RE-LY® 研究结果

    与良好对照的华法林治疗相比：

    1，达比加群酯150mg每天两次(BID)能够显著降低卒中和系统性栓塞风险达34%，并可显著降低危及生命的出血事件和颅内出血事件。1
    2，达比加群酯110mg BID也可产生类似的降低卒中和系统性栓塞风险的明确效果，同时显著降低大出血发生率达21% (p=0.002) 。1
    3，达比加群酯150mg和110mg BID分别能够降低出血性卒中风险达 74% (p<0.001)和 69% (p<0.001)。1
    4，达比加群酯150mg BID能够显著降低全因死亡率达12% (p=0.047)。1
    达比加群酯带来疗效和安全性受益，且无肝毒性的证据。
 

目前的注册适应证

    基于RE-NOVATE® 和 RE MODEL™研究结果11，12 ，Pradaxa® 已经在40多个国家获准上市并广泛应用于择期全髋关节或全膝关节置换术后成年患者的血栓（静脉血栓栓塞性事件）一级预防。10

    1，Pradaxa® 兼顾有效性和安全性，服用方便，每日一次口服，无需监测凝血功能。11，12

    2，提供与依诺肝素（40mg皮下注射，每日一次）相当的VTE预防效果，且有两种剂量选择，可供现实医疗环境中患者调整口服剂量。10-12

治疗血小板药特相关介绍

血小板抑制剂的新靶点研究中的新方法目前的抗血小板制剂主要用于预防和治疗动脉血栓。然而已上市的产品都具有很明显的不足。乙酰水杨酸（阿司匹林）只有适度的作用，仅在约25％的动脉粥样硬化患者中具有预防心血管事件的作用。噻吩吡啶类制剂（氯吡格雷，噻氯匹定）效果稍强。因此，对于高风险的患者，常常推荐使用阿司匹林联合噻吩吡啶类药物的双联抗血小板疗法。这些药物的疗效不高，可能与血小板激活途径的多样性有关。

目前正在研究几个新的抗血小板作用的靶点，包括与血小板粘附和聚集有关的受体等。直接对抗这些靶点的药物正处在不同的研发阶段。

抑制血小板的粘附血小板粘附到受损的内皮细胞依赖于内皮下蛋白与血小板表面糖蛋白受体之间的相互作用。理论上，凝集的最初步骤可以通过阻断血小板上的胶原受体及VWF（von Willebrand factor）而被抑制。阻断VWF与胶原蛋白的黏附或直接结合VWF也是备选的策略之一。

就像水蛭素，最初是从水蛭唾液中分离的一种抗凝物质一样，现在又从蚊子的唾液中分离得到另一种抗凝蛋白。这类蛋白通过阻断血小板的粘附而抑制血栓形成。按蚊的抗血小板蛋白可阻断胶原蛋白与血小板糖蛋白VI受体间的交联。该蛋白能否用于临床治疗正在研究中。

抑制血小板活化、黏附与聚集血小板可通过多种不同的受体由不同的途径而被激活。

血栓素A2是在血小板内合成的，其释放后又进一步激活血小板。抑制血栓素合成酶或阻断TXA2血小板受体可能比阿司匹林具有更好的血小板抑制作用，后者通过抑制COX-1酶作用于前列腺素途径的上游。 (阻断COX-1 也阻断了环前列腺素的合成，环前列腺素具有促进血栓形成的作用。

P2受体是另一个血小板抑制的潜在靶点。这些受体通过与二磷酸腺苷(ADP) 以及三磷酸腺苷(ATP) 的结合而活化血小板并导致血小板凝集。P2受体一个亚型－P2X1，可结合ATP，其作用主要见于狭窄冠状动脉中高剪应力血流的情况下。靶向该受体的药物在治疗急性冠脉综合征(ACS)方面具有潜力。138

ADP同时是P2Y1和P2Y12受体的配体。刺激 P2Y1 受体可启动血小板的活化和聚集。而P2Y12的活化可放大该过程。P2Y12 受体是目前使用的噻吩吡啶类药物－氯吡格雷以及噻氯匹定的靶点，其代谢产物与受体的结合是不可逆的。普拉格雷（Prasugrel）是一个新型噻烯吡啶类药物，其临床研发项目已接近完成，其结合P2Y12的能力高于氯吡格雷。可逆性受体拮抗剂是另一个正在研究的方向。单独，或联合P2Y12，阻断 P2Y1受体，也都处于研究中。

血小板抑制的另一个途径是将ADP水解为没有活性的AMP，从血小板的微环境中去除这个潜在的刺激物。CD39，存在于上皮细胞表面，具有水解功能并参与抗炎和抗栓作用。重组人CD39 已经显示具有体内抑制血小板聚集的活性。

凝血酶通过蛋白酶激活受体PAR1和PAR4来达到血小板刺激作用。这些受体在血小板的聚集中扮演着不同的作用，导致连续两次细胞内钙流增加。PAR1的作用启动快结束也快；而PAR4的作用则较持久。理论上，阻断这些受体可以抑制凝血酶诱导的血小板聚集，而不干扰凝血酶在血栓形成中的其他作用。

直接凝血酶抑制剂凝血酶在凝血级联反应中起关键作用。在启动阶段产生少量的凝血酶，而在放大阶段产生大量的凝血酶，凝血酶对凝血的放大及纤维蛋白的形成都起着关键的作用。

目前，非肠道途径给药的直接凝血酶抑制剂已经进入临床应用―来匹卢定（ lepirudin）、比伐卢定（bivalirudin）以及阿加曲班（argatroban），这类药物通常供患有肝素诱导血小板减少症的患者使用。这些药物通过非肠道途径给药，通常需要根据实验室的监测结果来进行剂量调整。

第一个进入临床使用的口服直接凝血酶抑制剂是希美加群（ximelagatran）。该药由于无需凝血功能监测以及剂量调整，因此比现存的口服抗凝药物（如维生素K拮抗剂）具有明显的优势。在VTE预防和治疗的临床试验中，希美加群的疗效优于或等同于华法林。但是，在安全性评估时在6％的患者中存在肝毒性，因此该药于2006年被停止使用。

第二个口服直接凝血酶抑制剂为达比加群酯（dabigatran etexilate），于2008年3月在欧盟批准上市，用于择期全髋关节或膝关节置换术的成年患者VTE的一级预防。在RE-NOVATE™ 和 RE-MODEL™ 临床试验中，服用150mg和220mg的达比加群酯均被证明与使用依诺肝素（40mg）在VTE预防和全因死亡方面具有同等的疗效和安全性。 该类药物的另一个制剂－TGN167，目前正处于临床研究阶段。

与Xa因子不同，凝血酶具有多效作用。通过凝血酶－血栓调节蛋白介导的蛋白C的激活既可抑制凝血功能，也可抑制炎症反应。