药物性肝损伤（DILI）是药物所致不良反应的严重后果之一，因而备受临床医师、患者、政府管理部门和制药公司的关注。DILI可造成研究药物的不获批准，也可导致上市后加警告（黑框警示），甚至撤市。目前批准上市的药物，由于经过严格的临床前和临床试验，绝大多数是安全的，仅有少数可能产生DILI，这种情况一般称为特异质反应。下面就药物临床试验中肝损伤的相关问题向读者作一介绍。

  1 药物试验的终止

  停药的依据

  丙氨酸氨基转移酶（ALT）是检测肝细胞损伤的特异性指标。药物应用于临床后，ALT水平是评估有无肝损伤和是否停药的重要标志。值得注意的是，血清ALT水平具有易变性，即使对正常人，其ALT水平在一天或几天内也有不同程度的波动。在肝病患者中，1~2次测定结果也不能反映其ALT水平的峰值。故应在短期内多次检测，以界定变异范围。

  ALT升高幅度通常采用超过正常值上限（ULN）的倍数来表示，通常可反应肝损伤的程度，但也有例外。在曲格列酮治疗2型糖尿病的临床试验中， ALT水平>3×ULN和>20×ULN者分别为3%和0.2%，在2502例受试者中，仅有2例发生严重肝细胞损伤伴黄疸。然而该药上市后，有65例服用该药的患者死于DILI，8例经肝移植后恢复，该药目前已被撤出市场。

  受试者的个体差异

  一些患者在用药后可出现ALT升高，如继续用药，ALT又可自行恢复，这种现象被称为适应性。这表明，人群对药物的不良反应并非一致，据此可将人群分为：耐受者、适应者和易感者。用药后发生DILI的个体，多属易感者。

  如何看待“正常参考值”

  所谓“正常参考值”是根据某一地区或医疗机构对正常或健康人群进行测定，而得出的数据。实际上，在所谓“正常”人群中，常混杂着一些隐匿性肝病患者，如非酒精性脂肪性肝病、非活动性丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染者。此外，应用不同厂商的自动生化仪进行检测，如不作严格的校正，也常会出现偏倚。

  因此，目前采用的“正常参考值”可能高于实际的、真正的正常值水平。但是，如将正常参考值水平调低，固然可提高灵敏度，但特异性又会降低。

  肝损伤严重程度的评估

  一种方法是，将DILI的严重程度分为6级。0级：无不良反应，为耐受者；1级：仅转氨酶升高，大多数适应；2级：检测到肝细胞功能轻度丧失；3级：病情严重，需入院治疗；4级：急性肝衰竭；5级：死亡。

  另一种评估方法是依据Hy’s法则。在上世纪60年代，齐默尔曼（Zimmerman）提出，药物诱发肝细胞性黄疸为严重不良事件，患者死亡率≥10%。如为药物所致的肝细胞损伤，黄疸加上转氨酶升高，为严重肝病的标志。以后将此定义称为Hy’s法则，指总胆红素>3 mg/dl，ALT>3×ULN，被认为是严重肝损伤的一种标志。

  当应用Hy’s法则时，应注意以下几点：① 黄疸必须是肝细胞性的，而不是淤胆性的；② 须排除急性病毒性肝炎或其他肝病；③ 要有该药物可造成轻度肝损伤的证据。

  除了胆红素和ALT水平升高之外，凝血酶时间或国际标准化比值（INR）以及血清白蛋白水平也可作为评估肝损伤严重程度的指标。

  2 DILI的生物学标志物

  目前确定DILI的生物学标志物主要为血清ALT和总胆红素水平。可靠的DILI生物学标志物应满足以下条件：① 在目标人群中，可预测某种药物是否具有严重、轻度肝毒性或无肝毒性；② 能鉴别用药过程中发生DILI的易感者、适应者或耐受者。一旦怀疑某种药物可能导致DILI，即可采用此类生物学标志物，在样本较少、时间较短的情况下发现易感者。目前认为，对DILI的易感至少部分程度上与遗传因素有关。

 
 图 药物及其代谢产物对肝脏的影响

  3 关于再激发试验

  再激发试验是指，患者出现不良反应停药并完全恢复后，审慎地再度给予相同的药物，观察是否再度出现类似的不良反应。

  再激发试验要考虑其必要性、合理性、收益及风险。通常来说是不符合伦理的，因为当患者再次暴露于可疑药物时，可能发生更严重的不良反应。有时是由于治疗上疏忽，患者在停药且不良反应消失后，再度用药，从而导致再激发。

  再激发试验可能出现阳性结果，也可能出现阴性结果。对于前者，可明确不良反应系该药所致，但如为阴性结果，其解释可能较为复杂。例如，实施他克林和异烟肼再激发时，不一定出现ALT异常。

  葛兰素史克（GSK） 公司对收集的临床试验和上市后监测报告的数据分析认为，再激发试验后发生的肝损伤不良事件比激发前的首次反应更严重。

  大多数制药公司不主张在临床试验中实施再激发试验。除非确实对患者有益，而且没有可替代的治疗，经相关的学术委员会讨论后，方可实施。

  4 肝病患者能否被纳入临床试验

  在临床试验的研究对象中，是否可以有肝病患者，一直存在争议。一般来说，由于肝脏是药物代谢的重要器官，将肝病患者纳入临床试验可能导致研究结果混乱。另一方面，肝病患者较健康人群更易发生DILI。

  资料显示，慢性HBV感染合并HCV或人免疫缺陷病毒（HIV）感染者，当应用抗HIV反转录酶药物时，更易发生DILI，此外，还可使原有疾病加重。当慢性乙肝患者应用免疫抑制剂或糖皮质激素时，当自身免疫性肝炎患者应用干扰素时，当脂肪肝患者应用他莫昔芬或甲氨蝶呤时，均可使原有疾病加重。

  因此，通常认为，肝病患者不宜被纳入临床试验。但在肝病患者伴有其他疾病需要治疗时，是否可以应用已上市的药物，尚无明确限制，但要注意适应证的把握，且治疗过程中要密切监测DILI的发生。