分子耙向治疗molecular tageted therapy MTT

    现在，以激酶为靶标的药物开发越来越热门，这些药物的出现改变了肿瘤治疗用药的传统策略。在MTT药物出现以前，医生对大多数癌症患者的治疗主要使用化疗法(chemotherapy) ，干扰素(interferon)疗法或骨髓移植(bone marrow transplantation)等手段。传统的化疗法是用毒性较强的药物如Busulfan, Hydroxyurea, Cytosine Arabinoside(Ara-C) 或Dacabazine(DTIC) 等来杀死癌细胞。由于这种方法对癌细胞和正常细胞没有选择性，在治疗癌症的同时，正常的组织也受到损伤，因而带来严重的副作用比如呕吐、腹泻、受感染、缺乏食欲、容易疲倦、记忆迟钝、精神抑郁等。这些副作用给病人带来了痛苦，大大影响他们的生活质量。通过这些疗法，有的病人被治愈，然而很多病人因副作用先于癌症被治好就死亡。而干扰素治疗，每天需要注射且存在一些不良反应患者难以耐受，使它的疗效大打折扣。一些手术治疗，比如骨髓移植(bone marrow transplantation)可以很好地治疗白血病，但由于其昂贵的费用，一般患者难以沉受。所以说，MTT的出现是药物科学研究史上的一件大事，它直接推动了肿瘤治疗的新变革，普通患者的药物选择变得多起来。

各大药厂纷纷加入MTT研究

    2006年全球MTT类药物市场达到75亿美圆，估计到2015年，目前已经上市的MTT类药物销售额有望上升到252亿美圆， CAGR （年均复合增长率）为12.9%。其中最具增长潜力的MTT类药有：基因技术公司/Genentech和罗氏的美罗华(力妥昔单抗Rituxan)、Herceptin、阿瓦斯汀Avastin和诺华的格列卫Gleevec，这几个都称得上是重磅炸弹级的药物（blockbuster）。另外，还有葛兰素史克/GlaxoSmithKline的Tykerb (lapatinib) 和默克公司/Merck 的Zolinza (vorinostat),它们将使市场扩大28亿美圆，这样的话，到2015年，MTT药物市场将有可能达到291亿美圆。

    由于分子靶向治疗是目前肿瘤治疗研究的热点，MMT药物的竞争也是异常激烈，目前全球有超过150家公司在进行MTT药物方面的研究，其中拥有MTT药物数量最多的TOP3是：

   辉瑞/Pfizer

   诺华/Novartis

   葛兰素史克/GlaxoSmithKline

   MTT药物的研究主要针对29种不同的癌症，常见的癌症（肺癌、胃癌、肾癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤等）是主要的治疗对象。

   MTT药物的作用方式—直接作用于各种分子目标（称之为耙），如， VEGF/VEGFR family 血管内皮生长因子家族等。

MTT药物的作用机制—主要针对：

   1  不同的癌症亚型（同一种癌症又分成几个不同的小类，它们的发病机理、病理特征略有不同）。

   2  癌症演变（肿瘤演变）的过程：肿瘤发生(tumorigenesis) ，肿瘤的发生、生长都有一定的特点规律，MTT药物针对肿瘤的的这些特点规律，从不同的方面对肿瘤进行抑制。

   3  现有癌症治疗药物的局限性,如：

   A 细胞毒素类药物缺乏专一性（明确性）

   B 激素或者内分泌治疗对一些肿瘤的疗效不太稳定。

   MTT治疗最重要的是可以优化现有的治疗策略。可以说，MTT的出现引发了肿瘤药物治疗的新革命，它的技术关键是识别特定的癌症细胞并进行抑制。

MTT药物的分类：

   1  血管生成抑制剂Angiogenesis inhibitors

   2  单向信号传导抑制剂Single-target signal transduction inhibitors

   3  多耙向（激酶）抑制剂Multi-targeted inhibitors

   4  细胞生长周期和凋亡抑制剂Cell cycle and apoptosis targeted inhibitors

   国内外已经上市的MTT药物（国内新近上市的有：多吉美®用于治疗肾癌，易瑞莎®用于治疗肺癌，特罗凯®用于治疗肺癌）

一、血管生成抑制剂 Angiogenesis inhibitors：

   1  罗氏的 阿瓦斯汀 (Avastin，bevacizumab，贝伐单抗)——阿瓦斯汀与化疗联合能明显改善晚期结肠癌和非小细胞肺癌的生存。

二、单激酶抑制剂 Single-target signal transduction inhibitors：

   1  百时美施贵宝和默克公司的 Erbitux (Erbitux，cetuximab，西妥昔单抗)——Erbitux是第一支用于结直肠癌的单克隆抗体，它可和另一抗癌药物irinotecan联合使用治疗直肠癌，如果病人对irinotecan不能耐受时，也可单独使用。

   2  诺华的 格列卫 (Gleevec，imatinib，甲磺酸伊马替尼)——世界上首个MMT分子耙向治疗药物，抗癌新药,主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。诺华生产的格列卫一度是治疗CML的金标准，但部分患者存在抗药性，并且随着治疗年数的增加和病情的加重，出现抗药性的几率也增大，而进展期Ph阳性ALL患者(包括处于原始细胞期者)对伊马替尼产生抗药性的速度更快，原因包括Bcr-Abl激酶的序列编译、抗药基因的过度表达或SRC等非Bcr激酶信号传导通路的激活。　 

   3  印度NATCO的 VEENAT (VEENAT，imatinib，甲磺酸伊马替尼)—— 仿制药，主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。

   4  罗氏的 赫赛汀 Herceptin (Herceptin，trastuzumab，曲妥珠单抗)——选择性作用于人类表皮生长因子受体2(HER2),可抑制癌细胞的增生，Herceptin是针对原癌基因表达产物HER2受体的人源化单克隆抗体，能特异地作用于伴HER3受体过度的乳腺癌细胞，临床研究已评价了其药动力学和治疗转移性乳腺癌的客观疗效和安全性。

   5  阿斯利康的 易瑞沙 （Iressa，gefitinib，吉非替尼）——是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2003-5-5被FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌。EGFR高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差，患者预后不好。EGFR的表达与肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性有关，EGFR过表达的肿瘤细胞接受细胞生长信号，激活细胞内某些基因表达，加速细胞分化，释放更多的血管生成因子和促转移因子。抑制EGFR的过度表达可以抑制肿瘤细胞的生长。适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。目前Iressa主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。

   6  印度NATCO的GEFTINAT（GEFTINAT，erlotinib，吉非替尼）——仿制药，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

   7  罗氏的 特罗凯 （Tarceva，erlotinib，埃罗替尼) ——全球首肯的 NSCLC 靶向治疗药物，它是一种高效、口服、高特异性、可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR )。它通过抑制 EGFR(HER1) 自身磷酸化，从而抑制了下游信号传导与细胞增殖。在头颈部鳞癌( HNSCC )与非小细胞肺癌的肿瘤体外移植瘤模型中，特罗凯通过抑制肿瘤细胞生长或促进肿瘤细胞凋亡达到抗肿瘤作用。特罗凯是目前唯一被证实的对晚期非小细胞肺癌具有生存优势的 GER1/EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，对各类别非小细胞肺癌患者均有效，且耐受性好，无骨髓抑制和神经毒性，能显著延长生存期，改善患者生活质量。

   8  印度NATCO的 ERLONAT (ERLONAT，erlotinib，埃罗替尼)—— 仿制药，NSCLC肺癌靶向治疗药物，化学结构同特罗凯。

   9  卫材的 Targretin (Targretin，bexarotene蓓萨罗丁)用于早期和晚期难治性皮肤T细胞淋巴(CTCL)，CTCL是一种罕见的非何杰金氏淋巴瘤，它通常是缓慢进展的疾病。

三、多激酶抑制剂 Multi-targeted inhibitors ：

   1  拜耳的 多吉美 (Nexavar，sorafenib，索拉非尼)—— 用于肾癌患者的抗癌治疗，是一种多激酶抑制剂。多吉美通过干扰新生血管和细胞生成过程降低肿瘤的血液供应，减慢肿瘤生长，阻止癌细胞的生长和扩散。另外它对晚期肝癌也显示出良好的疗效，临床研究表明应用多吉美治疗可延长肝癌患者的生命时间。

   2  百时美施贵宝的 Sprycel (dasatinib)——用于对伊马替尼等一线药物化疗不敏感的各期慢性粒细胞白血病(CML)的成年患者，以及对其他疗法无效或不能耐受的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)。在已批准上市的药物中，Sprycel是第一种能够抑制多种构型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化疗药。　

   3  辉瑞的 Sutent (sunitinib)——治疗肾细胞肿瘤和胃肠道间质肿瘤新药。2006年1月FDA批准上市，Sutent通过阻止肿瘤细胞得到生长所需的血液和养分起到治疗作用，既能治疗胃肠道间质肿瘤，又能抑制晚期肾细胞癌。临床试验表明，该药能延缓胃肠道间质肿瘤的生长速度，并能缩小肾细胞肿瘤的尺寸。

四、细胞生长周期和凋亡调节剂 Cell cycle and apoptosis targeted agents：

   1   千年制药公司的 Velcade (bortezomib)——用于治疗先前至少用过2种药物治疗和最近1次治疗显示病情加重的多发性骨髓瘤。Velcade是新一类蛋白酶体抑制剂，蛋白酶体是存在于所有细胞内的酶复合物，在控制细胞周期和细胞处理的降解蛋白质中起到重要作用。Velcade通过阻滞蛋白酶体来干扰多条生物途经（涉及癌细胞的生长和存活）。

五 免疫调节和联合治疗 Immunomodulatory and immunoconjugated therapeutics：

   1  葛兰素史克的 Bexxar (tositumomab, 托西莫单抗) ——是托西莫单抗＋131碘标记托西莫单抗的复方制剂（tositumomab＋Iodine I 131 tositumomab）用于治疗表达CD20抗原的复发性或难治性低分度滤泡状或已变形的非霍奇金淋巴瘤患者，包括那些对利妥昔单抗无应答的难治性非霍奇金淋巴瘤患者。

   2   Berlex公司的 Campath (MabCampath;alemtuzumab)——用于对烷化剂和氟达拉宾治疗无效的B细胞性慢性淋巴细胞性白血病的治疗。 

   3   惠氏公司的 Mylotarg (gemtuzumab，吉妥组单抗)——Mylotarg是重组人源化抗CD33单抗与细胞毒药物卡奇霉素的复合制剂，其中单抗为人鼠源氨基酸序列，与细胞毒抗肿瘤抗生素（卡奇霉素）偶联而成。用于白血病细胞中CD33表达80%以上的急性髓性白血病（AML）患者的治疗。

   4   罗氏的 美罗华Rituxan (rituximab，利妥昔单抗)——单独用于治疗复发性或难控制的低度或卵泡型CD20阳性的B细胞非何杰金淋巴瘤，或者和CHOP（环磷酰胺＋阿霉素＋长春新碱＋泼尼松）或其他的蒽环类化学疗法联合做为一线疗法治疗巨B细胞非何杰金淋巴瘤。该药在美国、日本和加拿大的商品名为Rituxan。在美国，由基因泰克公司和Biogen Idec公司联合上市销售；在日本，由中外制药Zenyaku Kogyo公司联合上市销售。在欧洲，以MabThera为商品名，由罗氏负责上市销售。

   5   Biogen Idec/Schering AG的 Zevalin® (ibritumomab)——Zevalin®是世界上第一个放射性标记的单克隆抗体，2002年在美国上市，被批准用于难治复发B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。Zevalin®结合了单克隆抗体出色的靶向性和放射性同位素强大的放射治疗作用，因此可以最大程度地杀灭肿瘤细胞。Zevalin®由放射性同位素钇90和CD20单抗组成，与其他放射性同位素相比，钇90放射纯β射线，具有更强的射线能量。同时，由于钇90不产生γ射线，对医护人员及患者家属非常安全，因此FDA批准Zevalin®可用于门诊病人，并无需隔离防护。

   6   卫材的 Ontak (Onzar; denileukin)——是一种白介素2融合毒素，可以大幅降低癌症患者体内“调节T细胞”的水平，使治疗性疫苗发挥作用。Ontak已经被美国FDA批准用于治疗皮肤性T细胞白血病的患者。