胃肠道肿瘤

   DNA、RNA新筛查法亮相

   胃肠道肿瘤研究专场两项最新研究的揭晓，为早期识别胃肠道肿瘤带来了希望。

   比利时卢瓦吉（Louwagie）等采集了881例结直肠癌患者或接受结肠镜筛查者的血液样本。Louwagie介绍：“通过试验，我们在结直肠癌患者中发现了两种新的高频甲基化基因——SYNE1和FOXE1，这两种基因筛查结直肠癌的敏感性和特异性分别达到了56%~58%和90%~91%，两者联合可达77%和91%。考虑到现有的结肠镜和便潜血试验（FOBT）筛查都存在局限性，我们认为，血液DNA甲基化基因检测一旦在前瞻性研究中得到证实，将会成为更大规模人群的有效筛查方法之一。”

   在另一项研究中，德国研究者发现检测血液S100A4信使RNA（mRNA）水平可协助判断肿瘤的转移风险。“我们发现，在胃肠道肿瘤患者中S100A4 mRNA水平显著增高，而且对于后续转移者，其首次检测水平显著高于未转移者。”主要研究者斯坦（Stein）教授指出，“该检测结果有望在未来转化为转移高危患者的个体化治疗依据。”

   专家点评

   天津医科大学附属肿瘤医院 消化肿瘤内科 巴一 黄鼎智

  “肿瘤血液或血清学检测因其无创方便而在流行病学筛查上有着明显的优势。两个甲基化基因SYNE1和FOXE1对结直肠癌筛查的特异性较高，虽然敏感性明显不如结肠镜，但两者联合可以提高敏感性，且因无创方便具有较好的应用前景。但该研究现有数据量不足，仍有待年末德国7000例大规模观察数据的最终证实。S100A4 mRNA研究由于标本量太少，其作为胃肠道肿瘤的血液诊断法的可靠性明显不足，但可能对肿瘤转移能力具有一定的预测价值。”

   KRAS野生型转移性结直肠癌

   帕尼单抗治疗有益

   PRIME研究是由13国共同参与的Ⅲ期随机对照研究，旨在比较帕尼单抗（panitumumab）联合FOLFOX4（A方案）与单用FOLFOX4（B方案）一线治疗转移性结直肠癌患者的安全性和有效性。

   该研究共纳入1183例中位年龄为62岁的患者。结果显示，在KRAS野生型患者（占60%）中，应用A方案和B方案者的中位无进展生存（PFS）期分别为9.6个月和8.0个月（P=0.0234），治疗有效率分别为55%和48%。在KRAS突变型患者中，PFS分别为7.3个月和8.8个月（P=0.0227）。A、B方案组不良事件发生率相近。

   另一项设计相似的临床研究表明，在KRAS野生型患者（占55%）中，应用帕尼单抗联合FOLFIRI与单用FOLFIRI二线方案者的中位PFS分别为5.9个月和3.9个月（P=0.004），中位总生存（OS）期分别为14.5个月和12.5个月（P=0.115），治疗有效率分别为35%和10%。而在KRAS突变型患者中，两组PFS、OS或治疗有效率均无差异。总体上，患者对两种治疗的耐受性相近。

   专家点评

   “帕尼单抗与西妥昔单抗同为抗表皮生长因子受体（EGFR）的药物，因此KRAS基因对其疗效的预测与CRYSTAL、OPUS研究中KRAS对西妥昔单抗疗效预测结果一致：在野生型患者中，帕尼单抗明显延长了PFS，突变型患者使用帕尼单抗则没有获益。本次大会的这两项研究观察患者例数较多，可靠性更强。同时值得注意的是，这两项研究再次证实了KRAS突变型患者使用EGFR单抗联合含奥沙利铂方案不仅未延长生存而且缩短生存，而与含伊立替康联合则不延长但也不缩短生存。这提示使用EGFR单抗不仅仅要考虑KRAS状态，可能还要考虑联合化疗药物的种类。”

   晚期结直肠癌化疗探索

   不可手术晚期结直肠癌间歇化疗不劣于持续化疗

   英国研究者对109家医院1630例患者的分析结果显示，与持续性应用奥沙利铂+氟尿嘧啶类药物（直至治疗失败）相比，间歇性应用上述方案（治疗3个月，待疾病进展时再治疗3个月）可显著减少3/4级手足综合征及周围神经病变等不良事件的发生率。间歇组与持续组的中位OS分别为14.3个月和15.6个月，两组治疗相关死亡率或60天内总死亡率无显著差异。

   Ⅲ期结肠癌辅助XELOX可改善DFS

   一项国际Ⅲ期随机对照研究在1886例Ⅲ期结肠癌患者中比较了卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）辅助化疗方案与5-氟尿嘧啶＋甲酰四氢叶酸（5-Fu/LV）方案的疗效，平均随访57个月结果显示，与5-Fu/LV方案相比，XELOX 方案可显著提高患者的无病生存（DFS）率（71%对67%，HR为0.80，P=0.0045），4年DFS率亦有明显提高（68.4%对62.3%），但OS数据尚不成熟。

    专家点评

   “间歇化疗已经成为晚期结肠癌的重要治疗策略，但目前间歇多长时间为最佳并不明确，大多数在化疗2～4个月后会选择间歇2～4个月，因为大多数晚期结肠癌会在4个月化疗期内达疗效最大化并进入平台期，在间歇3～4个月后会重新进展。

    XELOX方案对于Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的价值缺乏大型随机对照研究数据。本次大会研究显示，与5-FU/LV相比，XELOX方案4年DFS提高了6.1%，与MOSAIC研究FOLFOX方案疗效非常相似，因而在结肠癌辅助化疗中再次证实XELOX和FOLFOX等效。”

   肺癌

   早期NSCLC

   PC新辅助化疗似可行

   继第13届世界肺癌大会后，西班牙肺癌小组研究者在本次ESMO年会上报告了多中心、开放、前瞻性Ⅲ期研究NATCH的最终结果。

   术后化疗被认为是Ⅱ期、Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗，但其用于Ⅰ期患者仍有争议。NATCH研究共纳入42家欧洲中心的624例患者，将其随机分为单纯手术组、紫杉醇+卡铂（PC）术后辅助化疗组和PC术前新辅助化疗组。

   在研究期间，研究者共记录到374次DFS事件，单纯手术组、辅助化疗组和新辅助化疗组的5年DFS率分别为25.1%、26.0%和31.5%。对于老年（>65岁）、Ⅱ期～T3N1和非肺切除术患者，新辅助化疗有改善DFS的趋势，在T3N1M0亚组，新辅助化疗组与单纯手术组的5年DFS率分别为36.6%和25.0%（P=0.07）。新辅助化疗组的依从性较辅助化疗组显著改善（97%对66%，P<0.0001）。各组患者OS无显著性差异。目前，研究者正在进行分子标志物分析，以便选择适合接受新辅助化疗的患者人群。

   专家点评

   上海胸科医院肺内科 韩宝惠

   “术前化疗或称新辅助化疗是临床医师一直关注的热点课题。事实上新辅助化疗面对的问题是非常复杂的，近些年对Ⅲ期NSCLC的新辅助化疗的研究阴性结果多而阳性结果少。该研究表明，对早期NSCLC患者给予术前化疗具有改善5年无病生存的趋势，并显著改善患者对化疗的依从性。这项研究结果或许给我们提出一个新的思路：新辅助化疗的肺癌期别应当提早。”

   进展期NSCLC

   化疗加伏立诺他疗效不增

   临床前研究及Ⅰ期临床研究曾表明，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂伏立诺他（vorinostat）可增强紫杉醇和卡铂的抗肿瘤活性，但美国学者贝拉尼（Belani）等进行的Ⅱ/Ⅲ期临床研究未能得到支持证据。

   该研究纳入253例未接受过全身化疗（辅助治疗除外）的ⅢB（湿性）/Ⅳ期NSCLC患者，将其随机分为PC＋伏立诺他组和PC＋安慰剂对照组。

   除年龄和性别外，两组患者的基线特征均匹配。对照组和伏立诺他组的中位OS期分别为14.0个月和11.0个月（P=0.99），客观有效率（ORR）分别为29.3%和22.4%（P=0.899）。

   可见，在PC方案中加入伏立诺他并未提高临床疗效，由于未达到预设的转入Ⅲ期研究标准，根据独立数据安全监测委员会在第二次中期分析时的建议，该研究已被中止。目前正在进行的伏立诺他与化疗联用的其他研究有可能提供进一步信息。

   专家点评

  “Belani负责的这项研究再次说明靶向治疗与化疗结合的复杂性，并非简单联合就一定能够取得相加的效应。因此，需要对靶向药物作用机制作深入研究，找准获益人群，方有可能得到生存获益。同样的，我们在临床治疗中也应当遵循这一原则。”

   局部晚期NSCLC

   新辅助化疗或能序贯放疗

   CHART研究表明，加速放疗可改善局部晚期NSCLC的局部控制和生存。但是，高达80%以上的局部失败率对放疗剂量提出了更高的要求。为此，德国学者波曼（Baumann）等进行了一项多中心随机对照临床研究（CHARTWEL），并在大会上报告了最终结果。

   该研究共纳入406例患者，分别给予60 Gy/40 f/2.5 w超分割加速放疗或66 Gy/33 f/6.5w常规放疗。

   意向治疗分析显示，对于总人群而言，超分割加速放疗组和常规放疗组的局部控制率及OS均无显著性差异，后者总剂量增加带来的影响被前者总治疗时间的缩短抵消。

   探索性分析发现，超分割加速放疗对T分期或N分期较晚（P=0.006～0.025）及化疗后（P=0.019）患者的疗效优于常规放疗，提示在新辅助化疗后进行60 Gy/40 f/2.5 w放疗有望克服同步放化疗毒性带来的限制。

   专家点评

  “局部晚期NSCLC常规放疗与超分割加速放疗究竟何者更优，这一直是困扰临床医师的难题之一。该项多中心随机对照研究入组406例患者，是一项样本量较大的设计严格的研究，令人吃惊的是两组在局部控制和总生存方面均无显著性差异。由此可以看出，目前应用的常规放疗仍具有生命力。”

   乳腺癌

   乳腺癌骨转移

   Denosumab延缓骨事件

   完全人源化单抗denosumab可抑制重要的破骨细胞活性调节因子——核因子κB受体活化因子配基（RANKL）。美国亚利桑那大学斯托佩克（Stopeck）等的研究表明，对于乳腺癌骨转移患者，denosumab在延迟或预防骨相关事件上优于唑来膦酸。

   该Ⅲ期研究中，骨相关事件定义为病理性骨折、骨放疗或骨手术、脊髓压迫。在为期34个月的研究期间，与唑来膦酸组（1020例）相比，denosumab组（1026例）发生首次骨相关事件时间显著延迟 [denosumab组未达到中位时间，唑来膦酸组中位时间为806天；风险比（HR）为0.82，P=0.01]，而且首次及随后骨相关事件亦延缓发生（HR=0.77，P=0.001）。两组不良事件及严重不良事件发生率相似且与此前报告一致。

   专家点评

   北京大学第三医院 肿瘤治疗中心 李惠平

   复旦大学附属肿瘤医院放疗科 陈佳艺

   李惠平：“Denosumab是全人源化单抗，人体不会产生排斥反应。该研究中，该单抗与唑来膦酸相比，在延迟和减少乳腺癌骨转移患者的骨相关事件中有优势。但是，两者治疗定位是不同的，denosumab主要定位在治疗骨质疏松、预防骨折发生，而ABCSG 12临床试验数据表明，唑来膦酸除了治疗骨质疏松外，还可用于预防和治疗骨转移。”

   5次低分割放疗可行

   START研究表明，13次（ f）或15 f低分割乳腺放疗与50 Gy/25 f标准放疗同样安全有效。英国FAST研究对5 f低分割全乳放疗进行了进一步的探讨。

   该研究共纳入915例保乳术后侵袭性早期乳腺癌患者，随机给予28.5 Gy/5 f、30 Gy/5 f或50 Gy/25 f放疗，中位随访期为28.3个月。结果显示，50 Gy组的乳房外观轻微改变率和明显改变率分别为18.8%和1.7%，28.5 Gy组则为20.0%和4.0%（P=0.22），两组任何临床评估中度或明显乳腺不良反应也相似。但30 Gy/5 f方案在影像学或临床评估不良反应方面均劣于25 f方案。

   转移乳腺癌亦可切原发灶

   荷兰一项回顾性研究表明，对于首诊时即有远处转移的乳腺癌患者，即使在校正年龄、转移灶数目等因素后，手术切除原发灶仍是独立预后因素。

   该研究共纳入728例患者，其中手术切除原发肿瘤者与不切除者相比，可显著延长中位生存期（31个月对14个月），提高5年生存率（24.5%对13.1%）。研究者勒伊特坎普（Ruiterkamp）指出：“出现上述研究结果的最可能原因是原发灶切除后外周血肿瘤细胞的数目有所下降。另外，也可能是由于手术激活了患者的免疫系统。”

   专家点评

   陈佳艺：“制约保乳治疗推广的原因之一是术后需行5周的全乳放疗加1周到10天的瘤床加量。能否安全地缩短疗程，从而使保乳治疗更可行，是放射肿瘤学医师非常关注的问题。

   如果将英国START A研究和START B研究称为全乳放疗大分割治疗的先驱者，那么英国FAST 研究就称得上是真正的改革者，因为从5周疗程缩短到3周固然有价值，但如果照射次数可以减少到5次，那就称得上具有划时代的意义。该研究限于随访时间只有28个月，此次仅报告了不良反应。如果获得局部控制率结果的支持，那么有望将5.7 Gy×5次的方案在早期低危保乳术后患者中推广，至少在一部分患者中彻底改变沿用30余年的传统治疗方案。让我们拭目以待。”

   转移性乳腺癌

   蒽环类治疗后PLD可再治

   德国学者阿尔巴特兰（Al-Batran）等进行的荟萃分析表明，已经蒽环类药物化疗的转移性乳腺癌患者，再接受聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）治疗仍有临床获益。

   该荟萃分析纳入了4项研究的935例患者，其中274例在多次蒽环类药物治疗后又接受了PLD治疗。

   分析结果表明，PLD治疗的总临床获益率（CBR）为32.2%，且CBR与以下因素无关：患者是否对蒽环类药物耐药，此前蒽环类药物治疗为辅助、挽救或二者均有，蒽环类药物累积剂量，蒽环类药物治疗结束至开始使用PLD时间。CBR的唯一独立预测因子是良好的东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分，PS为0、1、2分患者的CBR分别为41%、34%和14%。

   李惠平：“该研究观察到PLD在既往用过蒽环类的复发转移性乳腺癌患者中仍然能达到32.2%的临床获益，这可能与其特殊结构相关：脂质体连接一个聚乙二醇片段，再包裹多柔比星，可以增加药物的稳定性，减少单核巨噬细胞系统的识别和清除，延长药物循环时间和半衰期，增加了肿瘤局部药物浓度。该研究虽然报告总临床获益与蒽环类累积剂量无关，但考虑到PLD本身也有累积剂量的问题，通常为663.9 mg/m2(400~1524 mg/m2)，所以临床应用须慎重。”